ANTAGONISTA DE POLI-TLR.

La presente invención proporciona Mycobacterium w para su utilización en el tratamiento de la septicemia. Antecedentes de la invención La presente invención proporciona antagonista de poli receptores tipo Toll (TLR). Los receptores de tipo Toll (TLR) son familias de proteínas. El sistema inmunitario innato reconoce patógenos e inicia una respuesta eficaz y apropiada mediante los TLR. Los TLR son parte de la superfamilia IL-IR/TLR mayor, que incluye las IL-IR, las IL 18R, y un grupo de receptores huérfanos. La familia está definida por la presencia de un dominio citoplásmico, con resistencia a IL-1 tipo Toll (TIR) que es responsable de mediar en la señalización aguas abajo. Hasta ahora, se han identificado 13 TLR; los TLR 1 a 9 son comunes para ratón y especie humana, mientras que TLR10 es sólo funcional en los seres humanos, y TLR 11, 12 y 13 sólo se han encontrado en ratones. A muchos de estos receptores pero no a todos se les ha asignado una función en la detección inicial de, y la respuesta a, moléculas asociadas a patógenos específicos (MAP). En los macrófagos y neutrófilos, esto conduce a respuestas inmunitarias innatas, tales como la inflamación y la inducción de la actividad microbicida, mientras que la activación de los TLR expresados en los dendrocitos conduce a la iniciación de la inmunidad adaptativa mediante la inducción de IL-12 y moléculas co-estimuladoras. Aunque los TLR son parte del sistema de protección del cuerpo, su sobreexpresión se asocia a una variedad de enfermedades. La septicemia es una de esas enfermedades. La incidencia de septicemia debida a infección en los Estados Unidos se ha estimado en aproximadamente 750.000 casos al año, con una tasa media de mortalidad de alrededor del 30% (Angus et al., Crit. Care Med . vol. 29, (2001), págs. 1303 a 1310). Endotoxina, o lipopolisacárido (LPS), que es un componente importante de la pared celular de bacterias gram-negativas, es el agente etiológico de la septicemia gram-negativa. La endotoxina provoca una respuesta inmunitaria innata, principalmente mediante el receptor 4 tipo Toll (TLR4) (Medzhitov et al., Nature vol. 388 (6640), (1997), págs. 394-397) en hospedadores infectados, mediante la cual el cuerpo es advertido de la infección bacteriana, lo que conduce a un ataque antimicrobiano por el sistema inmunitario del hospedador. Dicha respuesta inmunitaria suele ser beneficiosa para los hospedadores infectados, sin embargo, una respuesta inmunitaria abrumadora a la endotoxina puede ser patológica, lo que conduce al síndrome de respuesta inflamatoria generalizada (SIRS), insuficiencia orgánica, varias septicemias y, posiblemente, al choque séptico y la muerte. Los síntomas de estas enfermedades incluyen fiebre, inflamación generalizada, y las enfermedades más graves, tales como la coagulación intravascular diseminada (CID), hipotensión, insuficiencia renal aguda, síndrome de disnea respiratoria aguda (SDRA), la destrucción hepatocelular y la insuficiencia cardíaca. Los receptores tipo Toll expresados por LPS incluyen TLR 2, 9, otros, además de TLR4. Mientras que la propia endotoxina es una molécula muy heterogénea, la expresión de muchas de las propiedades tóxicas de la endotoxina se atribuye a la fracción de lípido A hidrófobo muy conservado. Un fármaco eficaz que actúa como antagonista del TLR4, y que es un antagonista para esta estructura conservada del lípido A, se conoce como E5564 (también conocido como compuesto 1287, SGEA y Eriforán) (Mullarkey et al., J. Exp Pharmacol. Ther. 304 (3): 1193-1102, 2003). Este fármaco se describe como compuesto 1 en la Pat. de EE.UU. nº 5.681.824, WO/2004/071465 (Procedimientos y kits para su utilización en el diagnóstico y el tratamiento de la endotoxinemia) describe un procedimiento para determinar si un paciente podría beneficiarse o seguir beneficiándose del tratamiento con un antagonista receptor 4 tipo Toll (TLR4). También se sabe que la inhibición del receptor 4 tipo Toll con eritorán atenúa la isquemia de miocardio con lesión por reperfusión. Circulation 114 (Supl. 1), (2006), págs. 1270-4 Las demás enfermedades en las que se sobreexpresan uno o más TLR incluyen, pero no se limitan a las siguientes: 1. Empeoramiento de infecciones virales latentes o activas (por ejemplo, la infección por VIH, citomegalovirus, herpes simple y virus de la gripe), 2. Predisposición innata o adquirida a la infección pulmonar bacteriana, 3. Insuficiencia cardíaca congestiva con edema pulmonar, 4. Neumonía obstructiva crónica 5. Mieloma múltiple 6. Lupus eritematoso diseminado (LED) 7. Lupus 2   8. Colitis ulcerosa 9. Enfermedad de Crohn 10. Enfermedades autoinmunitarias 11. Enfermedades reumáticas 12. Hepatitis crónica 13. Paludismo (P. falciparum) 14. Esclerosis múltiple 15. Neuritis óptica 16. Encefalitis vírica (virus del Nilo occidental) 17. Candidiasis 18. Aterosclerosis Algunos de estos trastornos son susceptibles a la terapia convencional, mientras que no existe un tratamiento definitivo para la mayoría de las enfermedades. Terapias complementarias antibacterianas, antinflamatorias e inmunomoduladoras seleccionadas, investigadas en pacientes con septicemia grave y choque séptico. Tipo de terapia Objetivo (s) Agentes Neutralización de toxinas microbianas Fármacos inmunomoduladores, antinflamatorios e inespecíficos Inhibición de mediadores específicos Corrección de la coagulopatía en cascada de coagulación Endotoxina Anticuerpos antiendotoxina, anticuerpos antilípido A, análogos de lipopolisacáridos, eliminación de lipopolisacáridos Mediadores inflamatorios múltiples e inmunitarios Citocinas pro-inflamatorias: Factor de necrosis tumoral Interleucina-1 Componentes fosfolipídicos: Fosfolipasa A2 Ciclooxigenasa Tromboxano Factor activador de plaquetas 3 Corticosteroides en altas dosis, corticosteroides en bajas dosis, pentoxifilina, inmunoglobulinas, interferón gamma Anticuerpos anti-factor de necrosis tumoral, receptores solubles del factor de necrosis tumoral, antagonista receptor de interleucina- 1, Inhibidor de la fosfolipasa A2 Ibuprofeno Dazoxibeno, cetoconazol Antagonistas del factor activador de plaquetas Factor activador de plaquetas Acetilhidrolasa Radicales libres de oxígeno N-acetilcisteína, selenio Óxido nítrico N-metil-L-arginina Bradicinina Antagonista de la bradicinina Antitrombina III, inhibidor de la ruta del factor tisular Proteína C activada A pesar de todas estas morbilidades asociadas a la septicemia no se ha reducido. Por lo tanto hay necesidad de proporcionar mejores opciones terapéuticas para estas enfermedades.   Mycobacterium w es una micobacteria no patógena, cultivable, atípica, con propiedades bioquímicas y características de crecimiento rápido parecidas a las que pertenecen al grupo Runyons clase IV de Mycobacterium. Se ha descubierto que comparte antígenos con Mycobacterium leprae y Mycobacterium tuberculosis. Se ha observado que proporciona profilaxis contra la lepra en seres humanos convirtiendo individuos negativos a la lepromina en positividad a la lepromina. Se ha observado que proporciona profilaxis contra la tuberculosis en los animales. En la lepra se observa también que reduce la duración de la terapia de destrucción bacteriana, la depuración, así como el cuidado clínico cuando se utiliza junto con la multiterapia. La composición farmacéutica que contiene Mycobacterium W está aprobada para uso humano desde 1998 en la India. Esto se ha descrito en varias patentes y publicaciones. Mycobacterium w destruida térmicamente está disponible como preparación comercial en la India. Contiene 0,5 x 10 9 células destruidas térmicamente de Mycobacterium w por 0,1 ml de composición farmacéutica. Objeto de la invención Es deseable reducir la actividad inducida por TLR utilizando Mycobacterium w o sus componentes. Es deseable proporcionar actividad antagonista de poliTLR de mycobacterium o sus componentes cuando es inducida por agonistas sintéticos de TLR conocidos como CPG, ODN o de origen natural como lipopolisacáridos. Es deseable proporcionar actividad de antagonistas de mycobacterium w y sus componentes a efectos de los ligandos de TLR, como lipopolisacáridos, E. coli, etc. Otro objeto de la invención consiste en proporcionar utilidad de Mycobacterium w para su utilización en el tratamiento de la septicemia. También se da a conocer Mycobacterium w o sus componentes en el tratamiento de enfermedades como el mieloma múltiple, el paludismo, la esclerosis múltiple, la neuritis óptica, la neumonía obstructiva crónica para mejorar la morbilidad y la mortalidad asociada a ellos. Breve descripción de los dibujos Figura. 1 Efecto de Mycobacterium w sobre TLR inducido por LPS Figura. 2 Efecto de Mycobacterium w sobre el ligando poli TLR en TLR inducidas Figura. 3 Efecto de Mycobacterium w sobre el ligando LPS en fiebre provocada (prueba de pirógeno) Figura. 4 Efecto... [Seguir leyendo]

1. Mycobacteium w para su utilización en el tratamiento de la septicemia. 2. Utilización de Mycobacteium w en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la septicemia. 16   17   18   19   I. E. coli II. E. coli + Dexametasona (0,5 ml de 4 mg/ml) III. E. coli + Amoxicilina (500 mg/kg) IV. E. coli + Dexametasona + Amoxicilina + 0,1 ml de Mycobacterium w ID V. E. coli + Dexametasona + Amoxicilina + 0,1 ml de Mycobacterium w IV VI. E. coli + Dexametasona + 0,1 ml de Mycobacterium w ID VII. E. coli + Dexametasona + 0,1 ml de Mycobacterium w IV   I. E. coli II. E. coli + Dexametasona (2,0 mg) + Amoxicilina (70 mg/kg) + 0,1 ml de Mycobacterium w ID III. E. coli + Dexametasona (2,0 mg) + Amoxicilina (70 mg/kg) + 0,1 ml de Mycobacterium w IV IV. E. coli + Amoxicilina (70 mg/kg) + 0,1 ml de Mycobacterium w ID V. E. coli + Amoxicilina (70 mg/kg) + 0,1 ml de Mycobacterium w IV 21   I. E. coli II. E. coli + Dexasona (0,5 mg/kg) III. E. coli + Dexasona (0,5 mg/kg) + 0,1 ml de Mycobacterium w ID IV. E. coli + Amoxicilina (70 mg/kg) V. E. coli + Dexasona (0,5 mg/kg) + Amoxicilina (70 mg/kg) VI. E. coli + Dexasona (0,5 mg/kg) + Amoxicilina (70 mg/kg) + 0,1 ml de Mycobacterium w ID 22