Adhesivos médicos para cirugía.

Sistemas de adhesivo que comprenden

A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse a partir de

A1) isocianatos alifáticos y

A2) polioles con pesos moleculares promediados en número de 400 g/mol y funcionalidades OHpromedio de 2 a 6.

y

B) un componente endurecedor que comprende

B1) ésteres de ácido aspártico con funcionalidad amino de fórmula general (I)

en la que

X es un resto orgánico n-valente que se obtiene mediante la separación de los grupos aminoprimarios de una amina n-valente,

R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno activo deZerewitinoff y

n es un número entero de al menos 2

y

B2) cargas orgánicas con una viscosidad medida según la norma DIN 53019 a 23ºC en el intervalo de10 mPas a 6000 mPas

y

C) eventualmente productos de reacción de prepolímeros con funcionalidad isocianato según la definicióndel componente A) con ésteres de ácido aspártico según el componente B1) y/o cargas orgánicas según elcomponente B2).

Adhesivos médicos para cirugía La presente invención se refiere a adhesivos novedosos, de curado rápido a base de prepolímeros de poliisocinanato hidrófilos para su uso en cirugía.

En los últimos años se ha desarrollado un interés creciente por sustituir suturas quirúrgicas por el uso de adhesivos adecuados o por respaldarlas. Especialmente en el campo de la cirugía plástica, en la que se da importancia a las cicatrices finas, lo más invisibles posible, se usan adhesivos cada vez más.

Los adhesivos de tejidos deben tener una serie de propiedades para que se acepten en las cirugías como sustituto de la sutura. A éstas pertenecen una procesabilidad fácil y una viscosidad inicial, de modo que el adhesivo no pueda introducirse o discurrir en capas de tejido más profundas. En la cirugía clásica se requiere un curado rápido, mientras que en la cirugía plástica debería ser posible una corrección de la sutura de adhesivo y con ello la velocidad de curado no debe ser demasiado rápida (aproximadamente de 1-5 min) . La capa de adhesivo debería ser una película flexible, transparente que no se degradara en un espacio de tiempo inferior a tres semanas. El adhesivo ha de ser biocompatible y no debe tener histotoxicidad ni trombogenicidad ni un potencial alergénico.

En el comercio pueden obtenerse diversos materiales que se usan como adhesivo de tejidos. A éstos pertenecen los cianoacrilatos Dermabond® (2-cianoacrilato de octilo) e Histoacr y l Blume® (cianoacrilato de butilo) . Sin embargo, el rápido tiempo de curado, así como la fragilidad del sitio de adhesión, limitan el uso. Debido a la mala biodegradabilidad, los cianoacrilatos sólo son adecuados para suturas quirúrgicas externas.

Como alternativa a los cianoacrilatos están disponibles adhesivos biológicos tales como sustancias a base de péptidos (BioGlue®) o adhesivos de fibrina (Tissucol) . Además de los altos costes, los adhesivos de fibrina se caracterizan por una fuerza adhesiva débil relativa y una rápida degradación, de modo que éste sólo puede aplicarse en incisiones más pequeñas sobre piel no tensada.

Todos los adhesivos que contienen isocianato se basan en un diisocianato aromático y un poliol hidrófilo, usándose preferentemente los isocianatos TDI y MDI (documentos US 20030135238, US 20050129733) . Ambos pueden llevar sustituyentes aceptores de electrones para elevar la reactividad (WO-A 03/9323) .

Las dificultades hasta la fecha eran la baja resistencia mecánica (documento US 5.156.613) , la velocidad de curado demasiado lenta (documento US 4.806.614) , la biodegradabilidad demasiado rápida (documento US 6.123.667) , así como el hinchamiento incontrolado (documento US 6.265.016) .

Según la patente US 20030135238, exclusivamente los prepolímeros de poliuretano con estructura trifuncional o ramificada que también pueden formar hidrogeles representan adhesivos adecuados. El adhesivo debe poder formar, a este respecto, un enlace covalente con el tejido. Los documentos US 20030135238 y US 20050129733 describen la síntesis de prepolímeros trifuncionales a base de TDI e IPDI (documento US 20030135238) con alto contenido en óxido de etileno que reaccionan con agua o con fluidos de los tejidos para formar un hidrogel. El curado suficientemente rápido sólo se consiguió hasta la fecha usando isocianatos aromáticos que, sin embargo, reaccionan con formación de espuma. Debido a ello se llega a una introducción del adhesivo en la herida y con ello a la presión de separación de los bordes de la herida, lo que conlleva a una peor curación con un aumento de la cicatrización. Además, debido a la formación de espuma, se reduce la resistencia mecánica así como la adhesión de la capa adhesiva. Debido a la alta reactividad de los prepolímeros se llega además a una reacción de los restos isocianato con el tejido, produciéndose frecuentemente una desnaturalización reconocible por la coloración blanca del tejido.

Como sustituto de los isocianatos aromáticos se sometió a estudio el lisindiisocianato, que sin embargo debido a su baja reactividad no reacciona o sólo lentamente con el tejido (documento US 20030135238) .

Los isocianatos alifáticos se fluoraron para elevar la reactividad (documento US 5.173.301) , sin embargo mediante esto se llegó espontáneamente a una autopolimerización del isocianato.

El documento EP-A 0 482 467 describe la síntesis de un adhesivo quirúrgico a base de un isocianato alifático (preferentemente HDI y un polietilenglicol (Carbowax 400) . El curado se realiza con la adición del 80-100% de agua y un carboxilato metálico (octoato de potasio) como catalizador, formándose una espuma que se estabiliza con aceite de silicona.

Ciertos sistemas a base de isocianatos alifáticos sólo muestran una reactividad insuficiente y con ello un tiempo de curado demasiado lento. Si bien pudo elevarse la velocidad de reacción mediante el uso de catalizadores metálicos, tal como se describe en el documento EP-A 0 482 467, sin embargo se llegó a la formación de una espuma, con los problemas descritos anteriormente.

Una idoneidad fundamental de los ésteres de ácido aspártico para la reticulación de prepolímeros se conoce por completo en el estado de la técnica en el contexto de revestimientos de superficie y se describe, por ejemplo, en los documentos EP-A 1 081 171 o DE-A 102 46 708.

La solicitud de patente europea no publicada previamente n.º 07021764.1 describe ya adhesivos para heridas a base de una combinación de prepolímeros de poliisocianato hidrófilos y aspartatos como endurecedor. Sin embargo, estos sistemas pueden dosificarse y aplicarse en parte difícilmente, dado que es necesario sólo poco aspartato con respecto al prepolímero que va a curarse. Esto puede mejorarse mediante un alargamiento previo del aspartato con prepolímero de NCO.

Sin embargo se ha encontrado ahora que este problema puede alcanzarse o respaldarse mediante cargas especiales en lugar de o adicionalmente al uso del aspartato alargado previamente.

Por tanto son objeto de la presente invención sistemas de adhesivo que comprenden A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse a partir de A1) isocianatos alifáticos y

A2) polioles con pesos moleculares promediados en número de º400 g/mol y funcionalidades OH promedio de 2 a 6 y

B) un componente endurecedor que comprende B1) ésteres de ácido aspártico con funcionalidad amino de fórmula general (I)

en la que X es un resto orgánico n-valente que se obtiene mediante la separación de los grupos amino primarios de una amina n-valente,

R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno activo de Zerewitinoff y

n es un número entero de al menos 2

y B2) cargas orgánicas que presentan una viscosidad medida según la norma DIN 53019 a 23ºC en 25 el intervalo de 10 mPas a 6000 mPas y

C) eventualmente productos de reacción de prepolímeros con funcionalidad isocianato según la definición del componente A) con ésteres de ácido aspártico según el componente B1) y/o cargas orgánicas según el componente B2) .

Para la definición de hidrógeno activo de Zerewitinoff se remite a Römpp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart. Por grupos con hidrógeno activo de Zerewitinoff se entiende preferentemente OH, NH o SH.

Por tejido se entiende, en el contexto de la presente invención, asociaciones de células que están compuestas por células de la misma forma y función tales como tejido superficial (piel) , tejido epitelial, miocardio, tejido conjuntivo o estroma, músculos, nervios y cartílagos. A éstos también pertenecen, entre otros, todos los órganos constituidos por

asociaciones de células tales como hígado, riñón, pulmón, corazón, etc.

Los prepolímeros con funcionalidad isocianato usados en A) pueden obtenerse mediante reacción de isocianatos con polioles hidroxifuncionales, eventualmente con adición de catalizadores, así como coadyuvantes y aditivos.

En A1) pueden usarse como isocianatos, por ejemplo, di o triisocianatos alifáticos o cicloalifáticos monoméricos tales como 1, 4-butilendiisocianato (BDI) , 1, 6-hexametilendiisocianato (HDI) , isoforondiisocianato (IPDI) , 2, 2, 4 y/o 2, 4, 4

trimetilhexametilendiisocianato, los bis- (4, 4'-isocianatociclohexil) -metanos isoméricos o sus mezclas de cualquier contenido de isómero, 1, 4-ciclohexilendiisocianato, 4-isocianatometil-1, 8-octandiisocianato (nonantriisocianato) , así como 2, 6-diisocianatohexanoatos de alquilo (lisindiisocianato) con grupos alquilo C1-C8.

Además de los isocianatos monoméricos mencionados anteriormente también pueden usarse sus productos... [Seguir leyendo]

1. Sistemas de adhesivo que comprenden A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse a partir de A1) isocianatos alifáticos y A2) polioles con pesos moleculares promediados en número de 400 g/mol y funcionalidades OH promedio de 2 a 6 y

B) un componente endurecedor que comprende B1) ésteres de ácido aspártico con funcionalidad amino de fórmula general (I)

en la que X es un resto orgánico n-valente que se obtiene mediante la separación de los grupos amino primarios de una amina n-valente, R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno activo de Zerewitinoff y n es un número entero de al menos 2

y B2) cargas orgánicas con una viscosidad medida según la norma DIN 53019 a 23ºC en el intervalo de 10 mPas a 6000 mPas y C) eventualmente productos de reacción de prepolímeros con funcionalidad isocianato según la definición del componente A) con ésteres de ácido aspártico según el componente B1) y/o cargas orgánicas según el componente B2) .

2. Sistemas de adhesivo según la reivindicación 1, caracterizados porque los polioles usados en A2) presentan 25 pesos moleculares promediados en número de 4000 g/mol a 8500 g/mol.

3. Sistemas de adhesivo según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque en A2) se usan poliéteres de poli (óxido de alquileno) .

4. Sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque como cargas orgánicas del componente B2) se usan poliéterpolioles.

5. Sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque se trata de un adhesivo de tejidos para tejido humano o animal.

6. Procedimiento para la preparación de sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 5, en el que los componentes A) y B) eventualmente C) se mezclan entre sí en una proporción de grupos reactivos con NCO con respecto a grupos NCO libres de 1:1, 5 a 1:1.

7. Sistemas de adhesivo que pueden obtenerse según el procedimiento según la reivindicación 6.

8. Uso de sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 5 ó 7 para la fabricación de un agente para el cierre o la unión de tejidos celulares.

9. Películas adhesivas y piezas de material compuesto que pueden obtenerse usando sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 5 ó 7.

10. Sistema de dosificación de 2 cámaras que comprende un sistema de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 5 ó 7, en el que una cámara comprende el prepolímero del componente A) y la otra comprende el componente endurecedor B) y eventualmente C) .