ADHESIVOS MÉDICOS PARA CIRUGIA.

Sistemas de adhesivos que comprenden

A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse a partir de

A1) isocianatos alifáticos y

A2) polioles con pesos moleculares numéricos medios de ≥

400 g/mol y funcionalidades 5 OH medias de 2 a 6 así como

B) ésteres de ácido aspártico aminofuncionales de fórmula general (I)

en la que X es un resto orgánico n-valente que se obtiene mediante eliminación de los grupos amino primarios de una amina n-valente, R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno activo de Zerewitinoff y n es un número entero de al menos 2 y/o

C) productos de reacción aminofuncionales de prepolímeros con funcionalidad isocianato con ésteres de ácido aspártico según el componente B),

usándose en A2) poli(óxidos de alquileno)-poliéteres y presentando los poli(óxidos de alquileno)-poliéteres usados en A2) un contenido de unidades basadas en óxido de etileno del 60 al 90 % en peso referido a las cantidades obtenidas totales de unidades de óxido de alquileno

Adhesivos médicos para cirugía La presente invención se refiere a novedosos adhesivos de curado rápido basados en prepolímeros de poliisocianato hidrófilos para el uso en cirugía.

En los últimos años se ha desarrollado un interés creciente por sustituir o por complementar suturas quirúrgicas usando adhesivos adecuados. Cada vez se usan más los adhesivos, especialmente en el campo de la cirugía plástica, en el que se le da gran importancia a cicatrices finas lo más invisibles posible.

Los pegamentos de tejidos deben tener una serie de propiedades para ser aceptados como sustituto de las suturas por los cirujanos. A éstas pertenecen una fácil procesabilidad y una viscosidad inicial de manera que el adhesivo no pueda penetrar en capas de tejido más profundas o fluir. En la cirugía clásica se requiere un curado rápido, mientras que en la cirugía plástica será posible una corrección de la sutura adhesiva y, por tanto, la velocidad de curado no debe ser tan rápida (aproximadamente 5 min) . La capa adhesiva será una película transparente flexible que no se degrada en un periodo de tiempo inferior a tres semanas. El adhesivo debe ser biocompatible y no debe poseer ni histotoxicidad ni trombogenicidad ni un potencial alergénico.

En el comercio pueden obtenerse diversos materiales que se usan como pegamento de tejidos. A éstos pertenecen los cianoacrilatos Dermabond® (2-cianoacrilato de octilo) e Histoacr y l Blue® (cianoacrilato de butilo) . Sin embargo, el rápido tiempo de curado, así como la fragilidad del sitio de adhesión, limitan el uso. Debido a la mala biodegradabilidad, los cianoacrilatos sólo son adecuados para suturas quirúrgicas externas.

Como alternativa a los cianoacrilatos están disponibles adhesivos biológicos como sustancias basadas en péptidos (BioGlue®) o pegamentos de fibrina (Tissucol) . Además de los altos costes, los pegamentos de fibrina destacan por una fuerza adhesiva débil relativa y una rápida degradación, de manera que éste sólo puede aplicarse en incisiones más pequeñas sobre piel no tensada.

Todos los adhesivos que contienen isocianato se basan en un diisocianato aromático y un poliol hidrófilo, usándose preferiblemente los isocianatos TDI y MDI (documentos US 20030135238, US 20050129733) . Ambos pueden llevar sustituyentes aceptores de electrones para elevar la reactividad.

Las dificultades hasta la fecha eran la baja resistencia mecánica (documento US 5.156.613) , velocidad de curado excesivamente lenta (documento US 4.806.614) , la biodegradabilidad excesivamente rápida (documento US 6.123.667) , así como el hinchamiento incontrolado (documento US 6.265.016) .

Según la patente de EE.UU. US 20030135238, exclusivamente los prepolímeros de poliuretano con estructura trifuncional o ramificada que también pueden formar hidrogeles constituyen adhesivos adecuados. El adhesivo debe poder formar a este respecto un enlace covalente con el tejido. Los documentos US 20030135238 y US 20050129733 describen la síntesis de prepolímeros trifuncionales basados en TDI e IPDI (documento US 20030135238) ricos en óxido de etileno que reaccionan con agua o con fluidos de los tejidos dando un hidrogel. El curado suficientemente rápido sólo se consiguió hasta la fecha usando isocianatos aromáticos que, sin embargo, reaccionan con formación de espuma. De esta manera se produce una penetración del adhesivo en la herida y, por tanto, la separación de los bordes de la herida, lo que trae consigo una peor curación con un aumento de la cicatrización. Además, debido a la formación de espuma, se reduce la resistencia mecánica, así como la adhesión de la capa adhesiva. Debido a la alta reactividad de los prepolímeros se produce además una reacción de los restos isocianato con el tejido, produciéndose frecuentemente una desnaturalización reconocible por la coloración blanca del tejido.

Como sustitución de los isocianatos aromáticos se investigó diisocianato de lisina, pero debido a su baja reactividad no reacciona o sólo lentamente con el tejido (documento US 20030135238) .

Los isocianatos alifáticos se fluoraron para elevar la reactividad (documento US 5.173.301) , pero mediante esto se produjo espontáneamente una autopolimerización del isocianato.

El documento EP-A 0 482 467 describe la síntesis de un adhesivo quirúrgico basado en un isocianato alifático (preferiblemente HDI) y un polietilenglicol (Carbowax 400) . El curado se realiza con la adición del 80-100 % de agua y un carboxilato metálico (octoato de potasio) como catalizador, formándose una espuma que se estabiliza con aceite de silicona.

Lo sistemas basados en isocianatos alifáticos sólo muestran una reactividad insuficiente y, por tanto, un tiempo de curado excesivamente lento. Aunque la velocidad de reacción pudo aumentarse mediante el uso de catalizadores metálicos como se describe en el documento EP-A 0 482 467, se produjo la formación de una espuma, con los problemas anteriormente descritos.

La idoneidad fundamental de los ésteres de ácido aspártico para la reticulación de prepolímeros es muy conocida en el estado de la técnica en el marco de recubrimientos superficiales y se describe, por ejemplo, en los documentos EP-A 1 081 171 o DE-A 102 46 708.

El objetivo en el que se basa la presente invención consistió pues en preparar un pegamento de tejidos que:

- formara un fuerte enlace con el tejido

- formara una película transparente

- formara una sutura flexible

- fuera fácilmente aplicable debido a una viscosidad regulada y no pudiera penetrar en capas de tejido más 10 profundas

- dependiendo del campo de aplicación tuviera un tiempo de curado de pocos segundos hasta 10 minutos

- no mostrara exotermia esencial en el curado

- fuera biocompatible y no mostrara, así como sus productos de degradación, toxicidad para las células y los tejidos Por tejido se entiende en el marco de la presente invención asociaciones de células que están compuestas por células 15 de la misma forma y función como tejido superficial (piel) , tejido epitelial, miocardio, tejido conjuntivo o de estroma,

músculos, nervios y cartílago. A éstos también pertenecen, entre otros, todos los órganos constituidos por asociaciones de células como hígado, riñón, pulmón, corazón, etc. Se ha encontrado ahora sorprendentemente que este objetivo pudo alcanzarse mediante una combinación de prepolímeros con funcionalidad isocianato basados en isocianatos alifáticos con ésteres de ácido aspártico 20 aminofuncionales. Por tanto, son objeto de la presente invención sistemas de adhesivos que comprenden A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse a partir de A1) isocianatos alifáticos y A2) polioles con pesos moleculares numéricos medios de º 400 g/mol y funcionalidades OH medias de 25 2 a 6 y B) ésteres de ácido aspártico aminofuncionales de fórmula general (I)

en la que 30 X es un resto orgánico n-valente que se obtiene mediante eliminación de los grupos amino primarios de una amina n-valente, R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno activo de Zerewitinoff y n es un número entero de al menos 2 y/o C) productos de reacción de prepolímeros con funcionalidad isocianato con ésteres de ácido aspártico según el componente B) , usándose en A2) poli (óxidos de alquileno) -poliéteres y presentando los poli (óxidos de alquileno) -poliéteres usados en A2) un contenido de unidades basadas en óxido de etileno del 60 al 90 % en peso referido a las cantidades obtenidas totales de unidades de óxido de alquileno.

Los sistemas según la invención pueden ser de dos o de varios componentes. Se prefieren los de dos componentes, comprendiendo preferiblemente un componente el componente A) y el segundo componente los constituyentes B) y/o C) .

Para la definición de hidrógeno activo de Zerewitinoff se remite a Römpp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart. Por grupos con hidrógeno activo de Zerewitinoff se entiende preferiblemente OH, NH o SH.

Los prepolímeros con funcionalidad isocianato usados en A) pueden obtenerse mediante reacción de isocianatos con polioles hidroxifuncionales, dado el caso con adición de catalizadores, así como coadyuvantes y aditivos.

En A1) pueden usarse como isocianatos, por ejemplo, di o triisocianatos alifáticos o cicloalifáticos monoméricos como 1, 4-butilendiisocianato (BDI) , 1, 6-hexametilendiisocianato (HDI) , isoforondiisocianato (IPDI) , 2, 2,... [Seguir leyendo]

1. Sistemas de adhesivos que comprenden

A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse a partir de

A1) isocianatos alifáticos y A2) polioles con pesos moleculares numéricos medios de 400 g/mol y funcionalidades OH medias de 2 a 6 así como B) ésteres de ácido aspártico aminofuncionales de fórmula general (I)

en la que X es un resto orgánico n-valente que se obtiene mediante eliminación de los grupos amino primarios de una amina n-valente, R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno activo de Zerewitinoff

y n es un número entero de al menos 2 y/o C) productos de reacción aminofuncionales de prepolímeros con funcionalidad isocianato con ésteres de ácido aspártico según el componente B) , usándose en A2) poli (óxidos de alquileno) -poliéteres y presentando los poli (óxidos de alquileno) -poliéteres usados en A2) un contenido de unidades basadas en óxido de etileno del 60 al 90 % en peso referido a las cantidades obtenidas totales de unidades de óxido de alquileno.

2. Sistemas de adhesivos según la reivindicación 1, caracterizados porque los isocianatos usados en A1) presentan grupos isocianato unidos exclusivamente alifática o cicloalifáticamente.

3. Sistemas de adhesivos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque los isocianatos usados en A1) 25 presentan una funcionalidad NCO media de 2 a 2, 4.

4. Sistemas de adhesivos según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque los polioles usados en A2) presentan pesos moleculares numéricos medios de 4000 a 8500 g/mol.

5. Sistemas de adhesivos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los polioles usados en A2)

presentan funcionalidades OH medias de 3 a 4

6. Sistemas de adhesivos según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque en B1) se usan ésteres de ácido aspártico según la fórmula (I) en la que X se deriva de 4-diaminobutano, 1, 5-diaminopentano, 2-metil-1, 5-diaminopentano, 1, 6-diaminohexano, 2, 2, 4- o 2, 4, 4

trimetil-1, 6-diaminohexano como aminas n-valentes R1, R2 son, independientemente entre sí, un resto alquilo C1 a C10 y n = 2.

7. Sistemas de adhesivos según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque para el curado amínico de los prepolímeros usados en A) en lugar de los ésteres de ácido aspártico del componente B) se usan exclusivamente los productos de reacción según C) .

8. Sistemas de adhesivos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque la productos de reacción del componente C) pueden obtenerse mediante reacción de los prepolímeros con los ésteres de ácido aspártico en una relación de grupos reactivos con isocianato con respecto a grupos isocianato de 15 con respecto a 1 a 4 con respecto a 1.

9. Sistemas de adhesivos según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque se trata de un pegamento de tejidos para tejido humano o animal.

10. Procedimiento para la preparación de sistemas de adhesivos según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que los componentes A) y B) y dado el caso C) se mezclan entre sí en una relación de grupos reactivos con NCO con respecto a grupos NCO libres de 1:1, 5 a 1:1.