Adhesivos médicos para cirugía con compuestos bioactivos.

Sistemas de adhesivo que comprenden

A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse a partir de

A1) isocianatos alifáticos y

A2) polioles con pesos moleculares numéricos medios de ≥

400 g/mol y funcionalidades OH promediode 2 a 6

B) un componente endurecedor que comprende

B1) ésteres de ácido aspártico con funcionalidad amino de fórmula general (I)en la que

X es un resto orgánico n-valente que se obtiene mediante la separación de los grupos aminoprimarios de una amina n-valente,

R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno activo deZerewitinoff y

n es un número entero de al menos 2

y

B2) cargas orgánicas que presentan una viscosidad medida según la norma DIN 53019 a 23 ºC en elintervalo de 10 mPas a 6000 mPas

C) dado el caso productos de reacción con funcionalidad amino de prepolímeros con funcionalidadisocianato según la definición del componente A) con ésteres de ácido aspártico según el componente B1)y/o cargas orgánicas según el componente B2).

y

D) al menos un compuesto farmacológicamente activo,

caracterizados porque se trata de un adhesivo de tejidos para tejido humano o anima.

Adhesivos médicos para cirugía con compuestos bioactivos La presente invención se refiere a adhesivos novedosos, de curado rápido a base de prepolímeros de poliisocinanato hidrófilos para su uso en cirugía, que contienen principios farmacológicamente activos.

En los últimos años se ha desarrollado un interés creciente por sustituir suturas quirúrgicas por el uso de adhesivos adecuados o por respaldarlo. Especialmente en el campo de la cirugía plástica, en la que se da importancia a las cicatrices finas, lo más invisibles posible, se usan adhesivos cada vez más.

Los adhesivos de tejidos deben tener una serie de propiedades para que se acepten en las cirugías como sustituto de la sutura. A éstas pertenecen una procesabilidad fácil y una viscosidad inicial, de modo que el adhesivo no pueda introducirse o discurrir en capas de tejido más profundas. En la cirugía clásica se requiere un curado rápido, mientras que en la cirugía plástica debería ser posible una corrección de la sutura de adhesivo y con ello la velocidad de curado no debe ser demasiado rápida (aproximadamente de 5 min.) . La capa de adhesivo debería ser una película flexible, transparente que no se degradara en un espacio de tiempo inferior a tres semanas. El adhesivo ha de ser biocompatible y no debe tener histotoxicidad ni trombogenicidad ni un potencial alergénico.

En el comercio pueden obtenerse diversos materiales que se usan como adhesivo de tejidos. A éstos pertenecen los cianoacrilatos Dermabond® (2-cianoacrilato de octilo) e Histoacr y l Blue® (cianoacrilato de butilo) . Sin embargo, el rápido tiempo de curado, así como la fragilidad del sitio de adhesión, limitan el uso. Debido a la mala biodegradabilidad, los cianoacrilatos sólo son adecuados para suturas quirúrgicas externas.

Como alternativa a los cianoacrilatos están disponibles adhesivos biológicos tales como sustancias a base de péptidos (BioGlue®) o adhesivos de fibrina (Tissucol) . Además de los altos costes, los adhesivos de fibrina se caracterizan por una fuerza adhesiva débil relativa y una rápida degradación, de modo que éste sólo puede aplicarse en incisiones más pequeñas sobre piel no tensada.

Los adhesivos que contienen isocianato descritos en los documentos US 20030135238 y US 20050129733 se basan en un isocianato aromático y un poliol hidrófilo, usándose preferentemente los isocianatos TDI y MDI. Los dos pueden llevar, para elevar la reactividad, sustituyentes que sustraen electrones (documento WO-A 03/9323) .

El curado del adhesivo descrito en los mismos con principios activos es interesante ahora para diversos sectores. Mediante el uso de analgésicos se reduce o se elimina la sensación de dolor en el sitio que va a tratarse, de manera que puede prescindirse de una inyección subcutánea de un analgésico. Especialmente en el campo de la medicina veterinaria, en la que se usan muy raras veces calmantes en incisiones tópicas tales como castraciones o el

mulesing en ovejas, está indicado un analgésico integrado en el adhesivo. Mediante la disminución de la sensación de dolor se reduce además el riesgo de un shock traumático.

El uso de sustancias de acción antimicrobiana/antiséptica impide una introducción de gérmenes en la herida o provoca una destrucción de bacterias ya existentes. Esto es especialmente interesante en la medicina veterinaria, dado que en este caso sólo en algunos casos puede trabajarse de manera aséptica. Lo mismo se aplica para compuestos de acción antimicótica.

La aplicación de compuestos bioactivos sobre la piel intacta se conoce por el experto en forma de apósitos de principios activos autoadhesivos y se describen entre otros en los documentos WO 2005/046654, WO 2005/046653 y WO 2004/110428. Sin embargo, el compuesto activo no está integrado en este caso en el adhesivo. El documento WO 2006/102385 y EP-A 1719530 mencionan generalmente el uso de agentes bioactivos en la aplicación de cianacrilatos y poliuretano como adhesivos quirúrgicos.

Las patentes US 5.684.042, US 5.753.699, US 5.762.919, US 5.783.177, US 5.811.091, US 6.902.594 y EPA 1508601 describen cianacrilatos, en los que se usan como sustancia de acción antimicrobiana yodo o complejos de yodo tales como polivinilpirrolidona yodada.

El documento US 2003/0007947 describe el uso de antimicóticos en adhesivos de cianacrilato para el tratamiento de 45 candidasis oral, el documento US 2003/0007948 se refiere a candidasis cutánea.

Se encontró ahora que los adhesivos para heridas descritos en las solicitudes de patente europeas no publicadas previamente n.º 07021764.1 y n.º 08001290.9 a base de una combinación de prepolímeros de poliisocianato alifáticos hidrófilos y aspartatos como endurecedor, pueden curarse igualmente con principios activos y las películas adhesivas que resultan así permiten una liberación de los principios activos.

Por tanto son objeto de la presente invención sistemas de adhesivo que comprenden A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse a partir de A1) isocianatos alifáticos y

A2) polioles con pesos moleculares numéricos medios de ≥400 g/mol y funcionalidades OH promedio de 2 a 6 B) un componente endurecedor que comprende B1) ésteres de ácido aspártico con funcionalidad amino de fórmula general (I)

en la que X es un resto orgánico n-valente que se obtiene mediante la separación de los grupos amino primarios de una amina n-valente, R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno activo de 10 Zerewitinoff y n es un número entero de al menos 2

y B2) cargas orgánicas que presentan una viscosidad medida según la norma DIN 53019 a 23 ºC en el intervalo de 10 mPas a 6000 mPas C) dado el caso productos de reacción de prepolímeros con funcionalidad isocianato según la definición del 15 componente A) con ésteres de ácido aspártico según el componente B1) y/o cargas orgánicas según el componente B2) .

y

D) al menos un compuesto farmacológicamente activo, caracterizado porque se trata de un adhesivo de tejidos para tejido humano o animal.

Para la definición de hidrógeno activo de Zerewitinoff se remite a Römpp Chemie Lexikon, Georg Thieme Verlag Stuttgart. Por grupos con hidrógeno activo de Zerewitinoff se entiende preferentemente OH, NH o SH.

Por tejido se entiende, en el contexto de la presente invención, asociaciones de células que están compuestas por células de la misma forma y función tales como tejido superficial (piel) , tejido epitelial, miocardio, tejido conjuntivo o estroma, músculos, nervios y cartílagos. A éstos también pertenecen, entre otros, todos los órganos constituidos por

asociaciones de células tales como hígado, riñón, pulmón, corazón, etc.

Generalmente se entiende por compuestos farmacológicamente activos ciertas sustancias y preparaciones de sustancias que están destinadas a la aplicación en o dentro del cuerpo humano o animal para curar, para aliviar, para prevenir o reconocer enfermedades, afecciones, lesiones corporales o molestias patológicas. Entre éstas se encuentran igualmente sustancias y preparaciones para evitar, eliminar o hacer inocuos a gérmenes patógenos,

parásitos o sustancias extrañas para el organismo.

Los analgésicos son sustancias calmantes de distinta estructura química y modo de acción.

Los antiflogísticos son sustancias antiinflamatorias.

Las sustancias de acción antimicrobiana/antisépticos son compuestos que pueden inhibir el crecimiento de determinados microorganismos tales como por ejemplo bacterias, hongos, algas y protozoos y/o pueden destruir a 35 éstos.

Los antimicóticos son fármacos para el tratamiento de infecciones por hongos.

Los compuestos de acción antiparasitaria son principios activos que destruyen a los parásitos o inhiben o impiden su crecimiento así como la anidación en tejido humano o animal.

Los prepolímeros con funcionalidad isocianato usados en A) pueden obtenerse mediante reacción de isocianatos 40 con polioles hidroxifuncionales, dado el caso con adición de catalizadores, así como coadyuvantes y aditivos.

En A1) pueden usarse como isocianatos, por ejemplo, di o triisocianatos alifáticos o cicloalifáticos monoméricos tales como diisocianato de 1, 4-butileno (BDI) , diisocianato de 1, 6-hexametileno (HDI) , diisocianato de isoforona (IPDI) , diisocianato de 2, 2, 4 y/o 2, 4, 4-trimetilhexametileno, los bis- (4, 4'-isocianatociclohexil) -metanos isoméricos o sus mezclas de cualquier contenido de isómero, diisocianato de 1, 4-ciclohexileno, diisocianato de 4-isocianatometil-1, 8

octano (triisocianato de nonano) , así como 2, 6-diisocianatohexanoatos... [Seguir leyendo]

1. Sistemas de adhesivo que comprenden A) prepolímeros con funcionalidad isocianato que pueden obtenerse a partir de A1) isocianatos alifáticos y A2) polioles con pesos moleculares numéricos medios de ≥ 400 g/mol y funcionalidades OH promedio de 2 a 6

B) un componente endurecedor que comprende B1) ésteres de ácido aspártico con funcionalidad amino de fórmula general (I)

en la que X es un resto orgánico n-valente que se obtiene mediante la separación de los grupos amino primarios de una amina n-valente, R1, R2 son restos orgánicos iguales o distintos que no presentan ningún hidrógeno activo de Zerewitinoff y

n es un número entero de al menos 2

y

B2) cargas orgánicas que presentan una viscosidad medida según la norma DIN 53019 a 23 ºC en el intervalo de 10 mPas a 6000 mPas C) dado el caso productos de reacción con funcionalidad amino de prepolímeros con funcionalidad

isocianato según la definición del componente A) con ésteres de ácido aspártico según el componente B1) y/o cargas orgánicas según el componente B2) . y D) al menos un compuesto farmacológicamente activo,

caracterizados porque se trata de un adhesivo de tejidos para tejido humano o animal.

2. Sistemas de adhesivo según la reivindicación 1, caracterizados porque los polioles usados en A2) presentan pesos moleculares numéricos medios de 4000 g/mol a 8500 g/mol.

3. Sistemas de adhesivo según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque en A2) se usan poliéteres de poli (óxido de alquileno) .

4. Sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque como cargas orgánicas 30 del componente B2) se usan poliéterpolioles.

5. Sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque como principios activos farmacológicamente activos se usan analgésicos con o sin acción antiinflamatoria, antiflogísticos, sustancias de acción antimicrobiana o antimicóticos.

6. Sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque en lugar del componente

de endurecedor B) se usa exclusivamente para el curado de los prepolímeros usados en A) los productos de reacción según C) .

7. Procedimiento para la preparación de sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que los componentes A) , B) , D) y dado el caso C) se mezclan entre sí en una proporción de grupos reactivos con NCO con respecto a grupos NCO libres de 1:1, 5 a 1:1

8. Sistemas de adhesivo que pueden obtenerse según el procedimiento según la reivindicación 7.

9. Uso de sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 6 u 8 para la preparación de un medio para el cierre o la unión de tejidos celulares.

10. Películas adhesivas y piezas de material compuesto que pueden obtenerse usando sistemas de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 6 u 8.

11. Sistema de dosificación de 2 cámaras que comprende un sistema de adhesivo según una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que una cámara comprende el prepolímero del componente A) y la otra comprende el componente de endurecedor B) , componente de principio activo D) y dado el caso C) .