Un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal, solvato o hidrato del mismo.

Ícido 3-[4- (dibenzo[b, f][1, 4]oxazepin-11-il) -piperazin-1-il]-2, 2-dimetil-propanoico para usarlo en el tratamiento de trastornos del sueño

Descripción

La invención se refiere a procedimientos para tratar trastornos del sueño y a composiciones útiles en tales procedimientos.

La dificultad para quedarse dormido o permanecer dormido es un problema médico de relevancia por una variedad de razones. A veces, estos problemas se deben a afecciones endógenas, tales como la apnea del sueño o el insomnio. Otras veces, estos problemas surgen por condiciones de estrés exógeno, tales como el efecto perturbador producido por cambios en los turnos de trabajo y el jet lag. Ya tenga un origen endógeno o exógeno, la dificultad para quedarse dormido o permanecer dormido puede provocar somnolencia diurna que afecte a la salud, la calidad de vida y la seguridad de aquéllos que la padecen.

Los tratamientos farmacéuticos existentes para inducir el sueño incluyen sedantes o hipnóticos, tales como derivados de benzodiazepina y de barbiturato. Estos tratamientos tienen numerosos inconvenientes, incluyendo el insomnio de rebote, retraso en la aparición de los efectos sedantes deseados, persistencia de los efectos sedantes tras el periodo de sueño deseado y efectos secundarios debidos a una actividad inespecífica, tal como déficits psicomotores y de memoria, miorrelajación y alteración de los patrones del sueño, incluyendo la inhibición del sueño MOR. Además, los sedantes e hipnóticos pueden crear dependencia, pueden perder su eficacia tras un uso prolongado y algunas personas los pueden metabolizar más lentamente. Por consiguiente, los médicos habitualmente recomiendan o prescriben antihistaminas como tratamientos más suaves para los trastornos del sueño, en los casos en los que los hipnóticos son menos apropiados. Sin embargo, muchas antihistaminas tienen una serie de efectos secundarios. Estos efectos secundarios incluyen la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma de un sujeto, así como efectos secundarios en el sistema nervioso central (SNC) , tales como la disminución del tono muscular y la caída de párpados. Finalmente, tales compuestos se pueden unir a receptores muscarínicos, lo que conduce a efectos secundarios anticolinérgicos, tales como visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento, problemas urinarios, mareos y ansiedad.

Como resultado de ello, existe la necesidad de tratamientos que promuevan el sueño con reducidos efectos secundarios. Además, aunque los compuestos inductores del sueño conocidos son eficaces para tratar el insomnio inicial, i.e., la dificultad de un sujeto para conciliar el sueño al acostarse, actualmente, no hay fármacos indicados para tratar el insomnio de mantenimiento del sueño, i.e., mantener el sueño de un sujeto durante un período normal de sueño tras haberlo conciliado. Por lo tanto, también existe la necesidad de mejores tratamientos farmacéuticos para mantener el sueño en sujetos en necesidad de tal tratamiento.

La presente invención se refiere a análogos de loxapina y a su uso para modular el sueño. La loxapina (LOXAPAC™, LOXITANE™) es un agente antipsicótico tricíclico de dibenzoxazepina que se usa en el tratamiento de las manifestaciones de esquizofrenia. La loxapina (2-cloro-11- (4-metil-1-piperazinil) dibenz[b, f][1, 4]oxazepina) tiene la siguiente estructura:

Compuesto 1:

o una sal, un solvato o un hidrato del mismo. Por ejemplo, la invención se refiere a un solvato del Compuesto 1. En una realización, la invención se refiere a un hidrato del Compuesto 1.

En otra realización, la invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. Por ejemplo, la sal puede ser una sal de adición de ácido, tal como una sal clorhidrato.

En un aspecto, la invención se refiere al compuesto:

En otro aspecto, la invención se refiere al compuesto:

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición que comprende un compuesto de fórmula:

o una sal, un solvato o un hidrato del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición incluye un solvato del Compuesto 1. En otra realización, la composición incluye un hidrato del Compuesto 1. En otra realización, la composición incluye una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto 1. Por ejemplo, la sal puede ser una sal de adición de ácido. Una realización de una sal de adición de ácido es una sal clorhidrato.

En una realización, la invención se refiere a una composición de y, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otra realización, la invención se refiere a una composición de y, al menos, un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención se refiere al Compuesto 1:

o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la modulación del sueño. Por ejemplo, el sujeto es un ser humano. En una realización, la modulación del sueño se selecciona entre, por ejemplo, disminución del tiempo hasta que se concilia el sueño, aumento de la duración media de la sesión de sueño y aumento de la duración máxima de la sesión de sueño. En una realización, la modulación del sueño trata un trastorno del sueño. Los ejemplos de trastornos del sueño incluyen alteraciones del ritmo circadiano, insomnio, parasomnia, síndrome de la apnea del sueño, narcolepsia e hipersomnia.

En una realización, el Compuesto 1, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo se administran en combinación con una o más terapias adicionales para modular el sueño en un sujeto. Por ejemplo, el sujeto es un ser humano.

La descripción anterior expone de manera bastante general las características más importantes de la presente invención para permitir la comprensión de la descripción detallada de la misma que se presenta a continuación y para que se puedan apreciar mejor las presentes contribuciones realizadas a la técnica. Otros objetivos y características de la presente invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada considerada en combinación con los ejemplos.

Los detalles de una o más realizaciones de la invención se exponen en la descripción que se presenta a continuación. Aunque es posible usar cualquier procedimiento y material similar o equivalente a aquéllos descritos en la presente memoria en la práctica o en la prueba de la presente invención, ahora se describen los procedimientos y los materiales. Hay otras características, objetivos y ventajas de la invención que resultarán evidentes a partir de la descripción. A lo largo de la memoria, las formas en singular también incluyen el plural, a no ser que el contexto establezca claramente lo contrario. A no ser que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente memoria tienen los mismos significados que son comúnmente conocidos por cualquier experto habitual en la técnica a la que pertenece la presente invención. En caso de conflicto, habrá que atenerse a la presente memoria.

Definiciones Por comodidad, aquí se recogen ciertos términos y expresiones usados en la memoria, los ejemplos y las reivindicaciones anexas.

"Tratar" incluye cualquier efecto, p.ej., que disminuya, reduzca, module o elimine, que dé por resultado la mejora de la afección, la enfermedad, el trastorno, etc. "Tratar" incluye cualquier efecto, p.ej., que disminuya, reduzca, module o 35 elimine, que dé por resultado la mejora de la afección, la enfermedad, el trastorno, etc. "Tratar" o "tratamiento" de un estado patológico incluye: (1) prevenir el estado patológico, i.e., hacer que los síntomas clínicos del estado patológico no se desarrollen en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto al estado patológico, pero que no presente todavía síntomas del estado patológico; (2) inhibir el estado patológico, i.e., deteniendo el desarrollo del estado patológico o de sus síntomas clínicos; o (3) aliviar el estado patológico, i.e., provocar un retroceso temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos. "Estado patológico" significa cualquier enfermedad, afección, síntoma o indicio.

Los términos "polimorfos cristalinos" o "polimorfos" o "formas cristalinas" significan estructuras cristalinas en las que un compuesto (o una sal o un solvato del mismo) puede cristalizar en diferentes distribuciones de empaquetamiento de los cristales, la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o una sal, solvato o hidrato del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un solvato.

3. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto un hidrato.

4. El compuesto de la reivindicación 1, siendo el compuesto una sal farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto de la reivindicación 4, siendo la sal una sal de adición de ácido.

6. El compuesto de la reivindicación 5, siendo la sal una sal clorhidrato.

1.

7. El compuesto de la reivindicación 6, siendo el compuesto:

8. El compuesto de la reivindicación 6, siendo el compuesto:

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según lo reivindicado en una cualquiera de las 15 reivindicaciones 1 a 8 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso en el tratamiento de un trastorno del sueño.

11. Un compuesto para su uso según la reivindicación 10, en el que dicho trastorno del sueño se selecciona entre alteración del ritmo circadiano, insomnio, parasomnia, síndrome de la apnea del sueño, narcolepsia e hipersomnia.