1L 1RL-1 COMO UN MARCADOR DE ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES.

Un procedimiento de predicción in vitro del riesgo de mortalidad y/o de una nueva o degradada insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) para un sujeto con una afección cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en ICC e infarto de miocardio (IM),

comprendiendo el procedimiento:

la obtención de un nivel de proteína IL1RL-1 soluble en una muestra biológica que comprende suero del sujeto; y

la comparación de dicho nivel de proteína IL1RL-1 soluble con un valor predeterminado específico para la afección cardiovascular;

en el que un nivel elevado de proteína IL1RL-1 soluble comparado con el valor predeterminado es indicador de un riesgo aumentado de mortalidad a los 30 días y/o de una nueva o degradada ICC a los 30 días y la proteína IL1RL-1 soluble es un producto de expresión de una secuencia de ácido nucleico tal como se expone en la SEC ID Nº: 1.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2003/014882.

Solicitante: THE BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 75 FRANCIS STREET BOSTON, MA 02115 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LEE,Richard,T.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 9 de Mayo de 2003.

Clasificación PCT:

  • C07H21/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › Compuestos que contienen al menos dos unidades mononucleótido que tienen cada una grupos fosfato o polifosfato distintos unidos a los radicales sacárido de los grupos nucleósido, p. ej. ácidos nucleicos.
  • C12Q1/68 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.

Clasificación antigua:

  • A61K39/02 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Antígenos bacterianos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2375181_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

1L1RL-1 como un marcador de enfermedades cardiovasculares Campo de la invención La presente invención se refiere a procedimientos y a composiciones para el diagnóstico de afecciones cardiovasculares, más específicamente, la invención se refiere a moléculas aisladas que pueden usarse para predecir el resultado de afecciones cardiovasculares, incluyendo infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca. Antecedentes de la invención A pesar de los avances significativos en terapia, las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la única causa más común de morbilidad y mortalidad en el mundo desarrollado. Por tanto, la prevención y terapia de afecciones cardiovasculares, tales como infarto de miocardio e ictus, es un área de gran importancia sanitaria pública. Actualmente, se han descrito diversos factores de riesgo para futuros trastornos cardiovasculares y se usan ampliamente en el ámbito clínico para la detección de sujetos de alto riesgo. Dichos ensayos de exploración incluyen evaluaciones de los niveles de colesterol total y HDL. Sin embargo, aparentemente en sujetos con perfiles de riesgo de bajos a moderados, se produce una gran cantidad de trastornos cardiovasculares y la capacidad para identificar a dichos pacientes es limitada. Además, cada vez más datos sugieren que los efectos beneficiosos de determinados tratamientos preventivos y terapéuticos para pacientes en riesgo de, o que se sabe que padecen, afecciones cardiovasculares, difieren en magnitud entre diferentes grupos de pacientes. Sin embargo, actualmente, no existen ensayos de diagnóstico que describan datos para determinar si puede esperarse que algunas terapias sean más o menos eficaces. Sumario de la invención La presente invención proporciona procedimientos para el diagnóstico de afecciones cardiovasculares. Se identificó un gen regulado positivamente en células cardiacas cuando las células se sometían a deformación inducida mecánicamente. Esta molécula de ácido nucleico codifica al Receptor de Interleucina 1 de Tipo I (IL1RL-1, también conocido como T1/ST2, ST2 y Fit-1, SEC ID Nos: 1 y 2 para la forma soluble y SEC ID Nos: 3 y 4 para la forma de membrana). En lo sucesivo, en el presente documento, los términos IL1RL-1, T1/ST2, ST2 y Fit-1, se usarán indistintamente a lo largo de la memoria descriptiva. De acuerdo con la invención, se proporciona un procedimiento para predecir el desenlace de una afección cardiovascular. En un primer aspecto, la invención proporciona un procedimiento in vitro para predecir el riesgo de mortalidad y/o de una nueva insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) o un empeoramiento de ICC para un sujeto con una afección cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en ICC e infarto de miocardio (IM), comprendiendo el procedimiento: la obtención de un nivel de proteína IL1RL-1 soluble en una muestra biológica que comprende suero del sujeto; y la comparación de dicho nivel de proteína IL1RL-1 soluble con un valor predeterminado específico para la afección cardiovascular; en el que un nivel elevado de proteína IL1RL-1 soluble comparado con el valor predeterminado es indicador de un riesgo aumentado de mortalidad a los 30 días y/o de una nueva ICC o de un empeoramiento de ICC a los 30 días y la proteína IL1RL-1 soluble es un producto de expresión de una secuencia de ácido nucleico tal como se expone en la SEC ID Nº: 1. En un segundo aspecto, la invención proporciona un procedimiento in vitro para predecir el riesgo de mortalidad y/o de una nueva insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) o un empeoramiento de ICC para un sujeto con una afección cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en ICC e infarto de miocardio (IM), comprendiendo el procedimiento: la obtención de un primer nivel de proteína IL1RL-1 soluble en una muestra que comprende suero de un sujeto; la obtención de un segundo nivel de proteína IL1RL-1 soluble en una muestra posterior que comprende suero del mismo sujeto; y la comparación del cambio en el nivel de la proteína IL1RL-1 con respecto a un valor predeterminado específico para la afección cardiovascular, en el que un cambio en el nivel de la proteína IL1RL-1 que supere el valor predeterminado es indicador de un riesgo aumentado de mortalidad a los 30 días y/o de una nueva ICC o de un empeoramiento de ICC a los 30 días. 2   Las características y realizaciones preferidas de la presente invención se describen en las reivindicaciones dependientes adjuntas (reivindicaciones 2-8 y 10-23). En algunas realizaciones, el valor específico predeterminado para el desenlace predictivo de una afección cardiovascular es una pluralidad de intervalos de nivel marcador predeterminado y dicha etapa de comparación comprende determinar en cual de estos intervalos de nivel marcador predeterminado se incluye el nivel de dicho sujeto. La afección cardiovascular se selecciona del grupo que consiste en infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva. Estos y otros objetos de la presente invención se describirán con más detalle junto con la descripción detallada de la presente invención. Breve descripción de las secuencias La SEC ID Nº: 1 es la secuencia de nucleótidos del ADNc del IL1RL1 humano (Soluble). La SEC ID Nº: 2 es la supuesta secuencia de aminoácidos del producto de traducción del ADNc del IL1RL1 humano (Soluble) (SEC ID Nº: 1). La SEC ID Nº: 3 es la secuencia de nucleótidos del ADNc del IL1RL1 humano (Membrana). La SEC ID Nº: 4 es la supuesta secuencia de aminoácidos del producto de traducción del ADNc del IL1RL1 humano (Membrana) (SEC ID Nº: 3). La SEC ID Nº: 5 es la secuencia de nucleótidos del ADNc de Fit-1S de rata. La SEC ID Nº: 6 es la supuesta secuencia de aminoácidos del producto de traducción del ADNc de Fit-1S de rata (SEC ID Nº: 5). La SEC ID Nº: 7 es la secuencia de nucleótidos del ADNc de Fit-1M de rata. La SEC ID Nº: 8 es la supuesta secuencia de aminoácidos del producto de traducción del ADNc de Fit-1M de rata (SEC ID Nº: 7). Breve descripción de los dibujos La Figura 1 representa, mediante una Transferencia de Northern, los efectos de una tensión mecánica cíclica al 8% sobre la expresión de Fit-1 en miocitos cardiacos cultivados a lo largo del tiempo. La Figura 2 representa, mediante una Transferencia de Northern, los efectos de una tensión mecánica cíclica al 8%, el bloqueo de receptores de angiotensina, angiotensina II, IL-1b y forbol éster, sobre la expresión de IL1RL-1 en miocitos cardiacos cultivados a lo largo del tiempo. La Figura 3 representa, mediante una Transferencia de Northern, los efectos de una tensión mecánica cíclica al 8%, peróxido de hidrógeno y TIRON sobre la expresión de IL1RL-1 en miocitos cardiacos cultivados a lo largo del tiempo. La Figura 4 representa, mediante una Transferencia de Northern, los efectos de actinomicina D y ciclohexamina sobre la inducción de la expresión de IL1RL-1 durante una tensión mecánica cíclica al 8% en miocitos cardiacos a lo largo del tiempo. La Figura 5 representa, mediante una Transferencia de Northern, los efectos de una tensión mecánica cíclica al 8% en solitario y en combinación con IL-1b y forbol éster en ausencia de tensión, sobre la expresión de IL1RL-1 en miocitos cardiacos cultivados a lo largo del tiempo. La Figura 6 representa, mediante una Transferencia de Northern, los efectos de una tensión mecánica cíclica al 8% sobre la expresión de ATPasa vacuolar en miocitos cardiacos cultivados a lo largo del tiempo. La Figura 7 representa un kit para realizar los aspectos de la presente invención. La Figura 8 representa la evolución precoz (a la izquierda) y tardía (a la derecha) de la inducción del ARNm de T2/ST2 mediante tensión mecánica en miocitos cardiacos. La inducción máxima que se produce a las 3 horas, se mantiene durante 9 horas y disminuye a las 15 horas. En los paneles superiores se indica el ARN de T1/ST2; en los paneles inferiores, BrEt, bromuro de etidio. Sin ten, sin tensión. La Figura 9 representa la inducción del ARNm de T1/ST2 por tensión mecánica (al 8%), interleucina-1 (10 ng/ml) y forbol éster (PMA, 200 nM) en 1 y 3 horas. PMA>tensión>IL-1. Panel superior, ARNm de T1/ST2, panel inferior, bromuro de etidio. La Figura 10 muestra que T1/ST2 puede ser un gen inducido por la activación de NF-B durante la 3   señalización del receptor IL-1/IL en miocitos cardiacos. ARNm de T1/ST2 inducido por IL-1 y por tensión en presencia de infección con adenovirus de control (a la izquierda). Con infección de adenovirus 1B (a la derecha), que disminuye la actividad de unión de ADN a NF-B, se bloqueó la inducción de T1/ST2 por IL- 1. La inducción de T1/ST2 por tensión se bloqueó parcialmente por infección de adenovirus IB lo que sugiere otra ruta para la inducción de T1/ST2 por tensión. Panel superior, ARNm de T1/ST2; panel inferior, bromuro de etidio. La Figura 11 muestra, mediante... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento de predicción in vitro del riesgo de mortalidad y/o de una nueva o degradada insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) para un sujeto con una afección cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en ICC e infarto de miocardio (IM), comprendiendo el procedimiento: la obtención de un nivel de proteína IL1RL-1 soluble en una muestra biológica que comprende suero del sujeto; y la comparación de dicho nivel de proteína IL1RL-1 soluble con un valor predeterminado específico para la afección cardiovascular; en el que un nivel elevado de proteína IL1RL-1 soluble comparado con el valor predeterminado es indicador de un riesgo aumentado de mortalidad a los 30 días y/o de una nueva o degradada ICC a los 30 días y la proteína IL1RL-1 soluble es un producto de expresión de una secuencia de ácido nucleico tal como se expone en la SEC ID Nº: 1. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el nivel de proteína IL1RL-1 soluble se determina a las 12 horas de un episodio de molestia isquémica o 1, 3, 12 ó 24 horas después de este. 3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el nivel de proteína IL1RL-1 soluble se determina a las 6 horas de un episodio de molestia isquémica o 1, 3, 12 ó 24 horas después de este. 4. El procedimiento de la reivindicación 1 que comprende las etapas de: (a) poner en contacto una muestra biológica que comprende suero de un sujeto con un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo que se une específicamente a la proteína IL1RL-1 soluble; y (b) medir la cantidad de anticuerpo unido y determinar a partir de esta si el nivel de dicha proteína IL1RL-1 soluble aumenta en comparación con el nivel predeterminado. 5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno del mismo se marca con un marcador detectable. 6. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 4, que adicionalmente comprende medir al menos otro biomarcador. 7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y 6, en el que el valor predeterminado específico para la afección cardiovascular es una pluralidad de intervalos de valores predeterminados y dicha etapa de comparación comprende determinar en cual de dichos intervalos de valores predeterminados se incluye el nivel de dicho sujeto. 8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el sujeto ha recibido o recibe tratamiento para una afección cardiovascular. 9. Un procedimiento de predicción in vitro del riesgo de mortalidad y/o de una nueva insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) o de un empeoramiento de ICC para un sujeto con una afección cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en ICC e infarto de miocardio (IM), comprendiendo el procedimiento: la obtención de un primer nivel de proteína IL1RL-1 soluble en una muestra que comprende suero de un sujeto; la obtención de un segundo nivel de proteína IL1RL-1 soluble en una muestra posterior que comprende suero del mismo sujeto; y la comparación del cambio en el nivel de la proteína IL1RL-1 con respecto a un valor predeterminado específico para la afección cardiovascular, en el que un cambio en el nivel de la proteína IL1RL-1 que supere el valor predeterminado es indicador de un riesgo aumentado de mortalidad a los 30 días y/o de una nueva ICC o de un empeoramiento de ICC a los 30 días. 10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el primer nivel se obtiene a las 24 horas de un IM. 11. El procedimiento de la reivindicación 8 ó 9, en el que el segundo nivel se obtiene aproximadamente 2 semanas después del primero. 12. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que un cambio en el nivel de proteína IL1RL-1 soluble que supere el valor predeterminado es indicador de un riesgo aumentado de una necesidad de trasplante cardiaco. 13. El procedimiento de la reivindicación 9, que adicionalmente comprende medir al menos otro biomarcador en el sujeto. 42   14. El procedimiento de la reivindicación 6 ó 13, en el que el otro biomarcador es una catecolamina circulante, angiotensina II, creatinina, isoenzima de creatinina quinasa MB (CK-MB), proteína reactiva C (PRC), troponina, un péptido natriurético o un índice de estrés oxidativo. 15. El procedimiento de la reivindicación 1, 4 ó 9, que adicionalmente comprende medir la troponina y el péptido natriurético cerebral (PNC) en el sujeto. 16. El procedimiento de la reivindicación 14 ó 15, en el que la troponina es la troponina cardiaca I. 17. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que la catecolamina circulante es norepinefrina, dopamina o epinefrina. 18. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que el péptido natriurético es el péptido natriurético cerebral (PNC) o el péptido natriurético pro-atrial (PNProA). 19. El procedimiento de la reivindicación 18, en el que el péptido natriurético es el péptido natriurético cerebral (PNC). 20. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que el índice de estrés oxidativo es la adrenolutina o el malondialdehído. 21. El procedimiento de la reivindicación 1, 4 ó 19, en el que la muestra biológica es una muestra de sangre o de suero. 22. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que el sujeto ha recibido o recibe un tratamiento para una afección cardiovascular. 23. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que la proteína IL1RL-1 soluble posee una secuencia de la SEC ID Nº: 2. 43   44     46   47   48   49     51   52   53

 

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