El compuesto 1-(3-metil-2,4-dimetoxifenil)-3-(2',4'-dihidroxifenil)-propano.

1. (3-Metil-2, 4-dimetoxifenil) -3- (2’, 4’-dihidroxifenil) -propano como un potente inhibidor de tirosinasa.

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE.UU. nº de seri 60/575.599, presentada el 28 de mayo de 2004, titulada “diarilalcanos como potentes inhibidores de enzimas binucleares”.

Campo de la invención Esta invención se refiere al compuesto 1- (3-metil-2, 4-dimetoxifenil) -3- (2’, 4’-dihidroxifenil) -propano para ser usado en el tratamiento de enfermedades y estados mediados por enzimas binucleares. Específicamente, dicho compuesto inhibe la actividad de una enzima que tiene un sitio activo binuclear. Está incluido en la presente invención el compuesto nuevo 1- (3-metil-2, 4-dimetoxifenil) -3- (2’, 4’-dihidrixofenil) -propano y se describen en la presente memoria descriptiva composiciones comprendidas por uno o más diarilalcano (s) . Los diarilalcanos reivindicados y descritos en la presente memoria descriptiva pueden ser aislados a partir de una o más fuentes vegetales o pueden ser obtenidos mediante síntesis orgánicas. Se describen en la presente memoria descriptiva métodos para aislar estos compuestos a partir de una fuente natural y métodos para sintetizar estos compuestos. Los diarilalcanos pueden ser obtenidos mediante una modificación sintética de un compuesto que se produce de forma natural aislado a partir de una fuente vegetal.

Antecedentes de la invención

Hay una gran demanda de productos capaces de inhibir o prevenir la pigmentación excesiva de la piel. La melanina, el pigmento natural de la piel, es un polímero nitrogenoso sintetizado en melanosomas, que son orgánulos unidos a membranas presentes en los melanocitos. La melanina se produce en concentraciones variables, dependiendo del tipo de piel (disposición genética) y de las condiciones medioambientales. Los melanocitos son células que se producen en la membrana basal de la epidermis y suponen entre un 5% y 10% del contenido celular (aproximadamente 1.200-1.500 melanocitos por cm2) . Cuando son estimulados por factores como la luz ultravioleta (UV) , los melanocitos se dividen más rápidamente, produciendo así cantidades mayores de melanina. La melanina es seguidamente transportada en melanosomas maduros hasta los queratinocitos, en la epidermis, en la que resultan visibles en forma de un color marrón de la piel.

El número de melanocitos en la piel humana es más o menos el mismo, independientemente del color de la piel. El color de la piel depende grandemente de la cantidad y el tipo de melanina producida (eumelanina negra o feomelanina amarilla a roja-marrón) . Los asiáticos y las personas de piel brillante tienen niveles inferiores de eumelanina que las personas de piel oscura y, correspondientemente, menos protección contra los efectos de la radiación. Las personas con el pelo rojo se caracterizan por una pigmentación con feomelanina y tienen poca o ninguna foto-protección. Adicionalmente, la distribución de melanina en la piel varía también. En personas con la piel clara, la mayor parte del pigmento se sitúa en la capa basal, mientras que en los que tienen la piel oscura, la melanina se extiendo por todas partes, alcanzando la capa cornea.

La sobreproducción de melanina puede provocar diferentes tipos de color anormal de la piel, color del cabello y otras enfermedades y estados de la piel. Principalmente hay dos estados relacionados con los trastornos de pigmentación de la piel. Un oscurecimiento de la piel que incluye melanina anormalmente elevada provocada por la exposición a UV y el envejecimiento; y una distribución anormal de los pigmentos de la piel que dan lugar a manchas de envejecimiento, manchas hepáticas e hiperpigmentación inducida por fármacos y heridas/enfermedades (Seiberg et al. (2000) J. Invest. Dermatol. 115:162; Paine et al. (2001) J. Invest. Dermatol. 116:587) .

Los moduladores de la melanogénesis (la producción de melanina pueden ser diseñados o escogidos para funcionar en una diversidas de formas como se ilustra en la figura 1. Con referencia a la figura1, pueden actuar directamente modulando la estructura de melanosomas y funcionar antes de la síntesis de melanina, pueden actuar inhibiendo la producción o función de enzimas como tirosinasa, que están involucradas en las síntesis de melanina, pueden cambiar la relación de eumelanina/feomelanina o pueden funcionar amortiguando los mecanismos responsables de la transferencia de melanosomas desde los melanocitos a los queratinocitos. (Briganti et al. (2003) Pigment Cell Research 16:101-110) .

La tirosinasa es un enzima clave en la producción de melanina. Cataliza tres reacciones: la hidroxilación de tirocina a 3, 4-dihidroxifenilalanina (DOPA) , la oxidación de DOPA a DOPA quinona y la oxidación de DHI (5, 6-dihidroxiindol) a indol-quinona- (Hearing et al. (1991) FASEB 53:515) . Se ha determinado que la torosinasa necesita tanto el sustrato como los iones de metal divalente para su actividad catalítica. Los procedimientos actualmente usados para inhibir la síntesis de melanina con el fin de aclarar la piel están basados principal en sustancias que inhiben la actividad de tirosinasa, directamente o interaccionando con la propia tirosinasa, o indirectamente, por ejemplo, formando complejos con los iones metálicos necesarios.

La tirosinasa pertenece a la familia de proteínas de cobre de tipo 3, que contienen dos iones de cobre en su sitio activo. Los estudios sobre la estructura del sitio activo de la torosinasa han puesto de manifiesto que dos iones de cobre están estrechamente espaciados y cada ion está coordinado a tres histidinas a través del átomos de nitrógeno N- de su cadena lateral, como se ilustra en la figura 2. (Pfiffner and Lerch (1981) Biochem. 20: 6029; Cuff et al. (1998) J. Mol. Biol. 278:855) . Los iones de cobre binucleares pueden existir en tres formas redox principales: la forma reducida CuI-CuI, la forma CuII-O2-CuII que se une reversiblemente a O2 en forma del peróxido y la foma restante de la enzima, en la que los iones CU2+ están normalmente unidos en forma de un puente mediante un ligando pequeño. Se ha determinado que el estado redox CUII-O2-CuII es clave para la actividad enzimática de la tirosinasa. En este estado, la tirosinasa cataliza la introducción de un segundo grupo hidroxilo en la posición orto de un mono-fenol (como tirosina) una reacción que es clave para biosíntesis de melanina.

Cualquier compuesto que interfiera con el acceso, formación de ligandos o la oxidación de monofenoles en el sitio activo de la tirosinasa será un inhibidor eficaz de la tirosinasa, que dará lugar potencialmente a una disminución de la producción de melanina y un color más claro de la piel. En términos generales, los iones de cobre en el sitio activo de tirosinasa pueden ser fácilmente quelados con pares de electrones aislados en el oxígeno, nitrógeno, azúfre y halógenos. (Weder et al. (1999) Inorg. Chem. 38:1736) . La figura 3 ilustra las estructuras y mecanismos de la acción de diversos inhibidores de tirosinasa conocidos. (Briganti et al. (2003) Pigment Cell Research 16:101-110; Seo et al. (2003) J. Agric. Food Chem. 51:2837) .

Con referencia a la figura 3, se puede observar que los compuestos con estructuras similares a 3, 4dihidroxifenilalanina (DOPA) , como la hidroquinona, inhiben la tirosinasa y son también agentes melanocitolíticos (patente de EE.UU nº 5.523.077) . Por ejemplo, la arbutina, aislada a partir de las hojas de gayuba común Uvae ursi, es un beta-glucopiranócido de hidroquinona que se produce de forma natural, que inhibe la tirosinasa y efectúa la síntesis de melanina en melanocitos humanos (Chakraborty et al. (1998) Pigment Cell Res. 11:206;patente de EE.UU. n 5.980.904) . El mecanismo de acción de la arbutina incluye la competición de L-tirocina o L-dopa para unirse al sitio activo de tirosinasa. No suprime la expresión ni la síntesis de la proteína. (Maeda and Fukuda (1996) J. Pharmacol, Exp. 276:765) . Los compuestos de tipo arbutina sintética inhiben también fuertemente la tirosinasa humana. (Sugimoto et al. (2003) Chem. Pharm. Bull. 51:798) . El kinobeon A, una nueva diquinona aislada a partir de células cultivadas de cártamo (Carthamus tinctorius L.) , tiene una actividad inhibidora de tirosinasa mayor que la del ácido kógico (Kanehira et al. (2003) Planta Med. 69:457) . Si son aplicadas durante períodos de tiempo prolongados o en concentraciones elevadas, las hidroquinonas pueden tener efectos secundarios graves. Adicionalmente, las hidroquinonas pueden conducir a una despigmentación permanente y, por tanto a una fotosensibilidad... [Seguir leyendo]

1. El compuesto 1- (3-metil-2, 4-dimetoxifenil) -3- (2’, 4’-dihidroxifenil) -propano

2. El compuesto según la reivindicación 1, para ser usado en el tratamiento de una infección microbiana, infección

fúngica, infección de malaria, infección viral, producción reducida de óxido nítrico, excitación sexual anormal masculina y femenina, estados inflamatorios, tensión oxidativa, metabolismo anormal de fármacos, cánceres y tumores sólidos.

3. El compuesto según la reivindicación 1, para ser usado para tratar enfermedades periodontales, estados precancerosos orales, cánceres orales y otras enfermedades malignas orales, protectores dentales y dientes sensibles, secuelas, pulpitis, irritación, dolor e inflamación provocados por la implantación física de dentaduras orales, trauma, lesiones, bruxismo y otras heridas menores en la boca, protectores dentales o en la lengua, placa y cálculos dentales, descalcificación dental, proteolisis y caries (deterioro dental) .

4. El compuesto según la reivindicación 1, para ser usado en el tratamiento del oscurecimiento y deterioro de la piel debidos a una exposición a luz ultravioleta, bronceado solar, manchas de hiper-pigmentación provocadas por el envejecimiento de la piel, enfermedades hepáticas, quemaduras térmicas y heridas tópicas, pigmentación de la piel debida a estados inflamatorios provocados por infecciones fúngicas, microbianas y virales, vitilago, carcinoma y melanoma.