Utilización del gambierol para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y {beta}-amiloide.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de estructura química**FIGURA-01**para la elaboración de un medicamento, preferiblemente para la prevención o el tratamiento de procesos patológicos relacionados con las proteínas tau y {be}-amiloide. Preferiblemente el compuesto utilizado es el gambierol

Utilización del gambierol para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades neurodegenerativas relacionadas con tau y β-amiloide.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biomedicina. Específicamente, se refiere al uso de un compuesto de estructura química:

para la elaboración de un medicamento, preferiblemente para la prevención y/o el tratamiento de procesos patológicos relacionados con las proteínas tau y β-amiloide como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer.

Estado de la técnica anterior

El tratamiento o prevención de las enfermedades neurodegenerativas es uno de los mayores retos a los que se enfrenta la sociedad hoy en día. Estas enfermedades neurodegenerativas presentan cada vez una mayor prevalencia debido al envejecimiento de la población. Estas patologías presentan diversas etiologías, por lo que es difícil agruparlas en una sola clasificación. A pesar de ello, muchas de ellas presentan elementos comunes entre sí.

Dentro de las enfermedades, la más importante debido a ser la causa de invalidez y dependencia más común entre la gente mayor de 65 años, es la enfermedad de Alzheimer (EA). Esta es una enfermedad neurodegenerativa de carácter progresivo y cuyo origen es todavía desconocido. En la actualidad más de 25 millones de personas se encuentran afectadas por esta enfermedad en todo el mundo, y se prevé que el número se duplique hasta 2020 y triplique hasta 2050.

En la actualidad existe un único tratamiento aprobado para el tratamiento del Alzheimer, la memantina, el cual solo se administra en estadios avanzados de la enfermedad. Este compuesto es un antagonista no competitivo de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), y evita los efectos tóxicos de las elevadas concentraciones de glutamato en neuronas. Aparte de este fármaco, existen otros compuestos para retrasar el desarrollo del Alzheimer como por ejemplo el donepezil o la rivastigmina, que actúan inhibiendo la acetilcolinesterasa (A. Fisher 2008, Neurotherapeutics; 5:433-442).

Esta patología conlleva asociada pérdida de la capacidad cognitiva de las personas, fallos en la coordinación motora, y fundamentalmente pérdida de memoria. Esto es debido a que existe una degeneración neuronal, lo que degenera en una atrofia de ciertas regiones cerebrales. A nivel molecular, la enfermedad de Alzheimer viene determinada por la aparición depósitos amiloides, formados por la acumulación de β-amiloide insoluble, y placas neurofibrilares debidas a una asociación anómala de la proteína tau.

Las placas o marañas neurofibrilares son estructuras intracelulares, que se acumulan en el citoplasma de neuronas degeneradas. Estas estructuras presentan forma filamentosa. Su componente fundamental es la proteína tau hiperfosforilada, la cual presenta una agregación anómala. Esta, en situación no patológica, se asocia a los microtúbulos presentes en los axones neuronales. Estas estructuras fueron denominadas inicialmente como "filamentos pareados helicoidales" o PHFs. La hiperfosforilación de tau puede ser debida por un lado a un incremento en la actividad de las quinasas que provocan la fosforilación de tau, y por otro a un incremento en la expresión, ya que de esta forma se aumenta el sustrato disponible para las quinasas y por tanto aumenta el producto de su reacción. La hiperfosforilación de tau, además de en Alzheimer, se encuentra implicada en muchas otras patologías, entre las que se encuentran, por ejemplo, la enfermedad de Pick, la enfermedad de Parkinson con demencia, la demencia del lóbulo frontal (o neurodegeneración frontotemporal) y la degeneración corticobasal.

Por su parte, los depósitos amiloides son fibras insolubles localizadas tanto intra como extracelularmente. Estas fibras están formadas por las formas βA40 y βA42 del péptido β-amiloide. Estas formas son generadas por la ruptura proteolítica de la proteína precursora de β-amiloide (APP) de forma secuencial por β-secretasas y γ-secretasas (Shirwany et al. 2007 Neuropsychiatric Disease and Treatment; 3, 597-612). En situaciones no patológicas, el péptido β-amiloide se encuentra en el cerebro en cantidades del orden pico o nanomolar, por lo que se encuentra solubilizado. El incremento en la concentración de dicho péptido debido al procesamiento anómalo de la proteína precursora APP lleva a su insolubilización y a la formación de agregados. Es conocido, que ciertas mutaciones en la proteína APP se encuentran relacionadas por ejemplo con la enfermedad de Alzheimer, ya que llevan a su procesamiento anómalo y por tanto a la formación de los agregados de β-amiloide. Los agregados de β-amiloide aparecen en regiones específicas del cerebro, lo que da lugar a una respuesta inflamatoria que conlleva muerte neuronal y por ello un deterioro cognitivo progresivo. El péptido β-amiloide se encuentra también implicado en otras patologías como por ejemplo en defectos neurológicos en individuos con síndrome de Down o demencia vascular.

Debido a la importancia tanto de tau como de β-amiloide en procesos neurodegenerativos, inicialmente se llevaron a cabo estudios de cada una de las proteínas de forma independiente, así como de la implicación de cada una de ellas por separado en la enfermedad de Alzheimer. Debido a esto, las primeras aproximaciones que se hicieron para el tratamiento del Alzheimer iban dirigidas a la mejora de los efectos producidos por cada una de estas proteínas de forma independiente. En la actualidad, debido a la implicación de ambas proteínas en Alzheimer, se están estudiando las interacciones o relaciones existentes entre ellas. Estos estudios demuestran la existencia de una relación entre ambas proteínas, aunque su mecanismo no está bien definido. Existen datos que demuestran que la formación de depósitos amiloides puede afectar diferentes vías moleculares que podrían facilitar la fosforilación de tau y por lo tanto su posterior agregación (Blurton-Jones et al. 2006, Current Alzheimer Research, 3(5), 435-448). Esto se da, por ejemplo, mediante la activación por parte de los depósitos de β-amiloide de diversas quinasas entre las cuales se encuentran por ejemplo la glucógeno sintasa 3β (GSK-3β) o la quinasa dependiente de ciclina 5 (CDK5), las cuales presentan la capacidad de fosforilar tau. A pesar de la existencia de dicha relación, esta no es muy clara, ya que existen estudios que indican que la mejora de la alteración en una de las proteínas no tiene porque llevar unida la mejora de la otra, llegando en algunos casos incluso a empeorarla (Oddo et al., 2005. Proc Natl Acad Sci U.S.A, 102(8), 3046-51). Por ello es necesario realizar estudios en modelos que presenten ambas patologías de forma simultánea.

En consecuencia, se hace necesaria la obtención de fármacos útiles que actúen sobre las alteraciones de ambas proteínas de forma conjunta, para la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con una o ambas alteraciones, como puede ser el Alzheimer.

Actualmente, una de las fuentes más importantes de compuestos que pueden resultar útiles para la producción de fármacos es el medio marino. Aquí se han encontrado multitud de recursos bioquímicos que han demostrado ser de gran utilidad sanitaria como por ejemplo fármacos con actividad antitumoral. Dentro de estos compuestos, las ficotoxinas marinas pueden tener una gran aplicabilidad clínica debido a su gran diversidad y, por tanto, a los múltiples mecanismos de acción y respuestas celulares que desencadenan. Uno de estos compuestos es el gambierol, el cual es producido por el dinoflagelado Gambierdiscus toxicus. Esta toxina presenta una estructura de éter policíclico, y se encuentra clasificada dentro del grupo de las ciguatoxinas (Yasumoto, 2001. Chem Rec, 1(3), 228-242), denominadas así ya que debido a su toxicidad producen ciguatera. En los estudios llevados a cabo para dilucidar sus efectos, se ha determinado que esta toxina actúa sobre los canales dependientes de voltaje tanto de sodio (VGSC), como de potasio (VGPC). Sin embargo, no se ha relacionado la administración de gambierol con la prevención o el tratamiento de enfermedades concretas.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de estructura química (I):

 

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Reivindicaciones:

1. Uso de un compuesto de estructura química (I):

donde:

R₁, R₂ y R₃ pueden ser iguales o diferentes entre sí de forma independiente; siendo una cadena OR', un hidroxilo o un acilo

R₄ es un metilo o un hidrógeno

R₅ puede ser:

- R'-O-Z siendo R' un alquilo C1-C6, y Z un alquilo C1-C6 o un acilo

- alquilo C1-C10

- alquenilo C1-C10, y

el símbolo overline{text{- - - - - -}} representa un enlace que puede ser simple o doble, para la elaboración de un medicamento.

2. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 donde R₅ es R'-O-Z, siendo R' un metilo.

3. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 donde R₅ es un alquenilo de 7 átomos de carbono.

4. Uso de un compuesto cualquiera la reivindicación 3 donde R₁, R₂ y R₃ son grupos hidroxilo, R₄ es grupo metilo, y overline{text{- - - - - -}} es un doble enlace.

5. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

6. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el incremento de β-amiloide y/o hiperfosforilación de tau, respecto de un control.

7. Uso de un compuesto según la reivindicación 6 donde la patología relacionada con el incremento de β-amiloide, respecto de un control, se selecciona de la lista que comprende: esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, demencia vascular, angiopatía amiloidea cerebral relacionada con proteínas priónicas y enfermedad de Creutzfeldt Jacobs.

8. Uso de un compuesto según la reivindicación 6 donde la patología relacionada con hiperfosforilación de tau, respecto de un control, se selecciona de la lista que comprende: demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada a tauopatía sistémica múltiple, degeneración corticobasal y enfermedad de Pick.

9. Uso de un compuesto según la reivindicación 6 donde la patología relacionada con el incremento de β-amiloide e hiperfosforilación de tau, respecto de un control, se selecciona de la lista que comprende: Alzheimer, trastornos o déficits cognitivos moderados, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch, angiopatía amiloidea cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, enfermedad neurodegenerativa por cuerpos de Lewy difusos, degeneración corticobasal, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia de gránulos argirófilos y enfermedad familiar de Gerstmann-Straussler-Scheinker.

10. Uso de un compuesto según la reivindicación 9 donde la patología relacionada con el incremento de β-amiloide e hiperfosforilación de tau, respecto de un control, es Alzheimer.

11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 que además comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12 que además comprende otro principio activo.

 

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