Utilización de epotilona B para la elaboración de una preparación farmacéutica para la utilización en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en donde la epotilona B se utiliza en una dosis en humanos que se calcula de acuerdo con la fórmula (I) donde N es el número de semanas entre tratamientos e y es 6

Utilización de epotilonas para el tratamiento del cáncer.

Resumen de la invención

La presente invención hace referencia al tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente de acuerdo con ciertos regímenes de tratamiento que utilizan epotilona B; preferentemente de un tumor gastrointestinal, más preferentemente (1) un tumor del colon y/o recto (tumor colorectal), especialmente si es refractario a (es decir por lo menos uno) un representante de la clase del taxano de los agentes anticancerosos, en particular TAXOL® (paclitaxel en forma formulada para uso clínico), y/o por lo menos un tratamiento estándar con otro agente quimioterapéutico, especialmente 5-fluorouracilo; (2) un tumor del tracto genitourinario, más preferentemente un tumor de la próstata, incluyendo tumores primarios y metastásicos, especialmente si es refractario a un tratamiento hormonal ("cáncer de próstata refractario a hormonas") y/o tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos estándares; (3) un tumor epidermoide, más preferentemente un tumor epidermoide de cabeza y cuello, más preferentemente un tumor de boca; (4) un tumor de pulmón, más preferentemente un tumor de pulmón de células no pequeñas, especialmente cualquiera de estos tumores que son refractarios al tratamiento con uno o más de los otros agentes quimioterapéuticos (especialmente debido a la resistencia a múltiples fármacos), especialmente al tratamiento con un miembro de la clase taxano de los agentes anticancerosos, en particular TAXOL®; o (5) un tumor de mama, más preferentemente uno que es resistente a múltiples fármacos, especialmente refractario al tratamiento con un miembro de la clase taxano de los agentes anticancerosos, en particular TAXOL®; que se relaciona especialmente también con el tratamiento de un tumor de pulmón resistente a múltiples fármacos (preferentemente un tumor de pulmón de células no pequeñas), un tumor de mama resistente a múltiples fármacos, o un tumor epidermoide resistente a múltiples fármacos, o en un sentido más amplio de la invención, a un programa de tratamiento para el tratamiento de un tumor antes mencionado o (en un sentido más amplio de la invención) cualquier otro tumor, especialmente si es refractario a uno o más agentes quimioterapéuticos, especialmente resistente a múltiples fármacos y/o refractario a TAXOL®, tales como melanoma, cáncer de ovarios, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cabeza y cuello o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio, cáncer renal, cerebral o gástrico; mediante la administración de epotilona B; el término "tratamiento" también abarca (i) un método de tratamiento para (= para tratar) dicha enfermedad que comprende la administración de dicho agente citotóxico (epotilona B, en cada caso preferentemente junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable) a un animal de sangre caliente, especialmente si necesita dicho tratamiento, en una cantidad terapéuticamente efectiva, en por lo menos un tratamiento; (ii) la utilización de dicho agente citotóxico, para el tratamiento de una enfermedad proliferativa; (iii) la utilización de dicho agente citotóxico para la fabricación de una preparación farmacéutica para el tratamiento de dicha enfermedad proliferativa (que comprende la mezcla de dicho agente citotóxico con un excipiente farmacéuticamente aceptable); (iv) una preparación farmacéutica que comprende una dosis de dicho agente citotóxico que es apropiada para el tratamiento de dicha enfermedad proliferativa. La invención está dirigida, en una realización preferente, a un tratamiento de pacientes (humanos) o grupos de pacientes donde han fallado otros tratamientos, especialmente tratamientos estándares con otros agentes quimioterapéuticos, especialmente 5-fluorouracilo; o terapia con miembros de la clase taxano de los agentes anticancerosos, tales como el TAXOL®. También hace referencia a una epotilona, especialmente epotilona B, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente donde dicha enfermedad es refractaria a un tratamiento con una terapéutica estándar.

Antecedentes de la invención

El cáncer aún representa un importante problema médico por resolver. El tratamiento inicial de la enfermedad es usualmente la cirugía, el tratamiento de irradiación o la combinación de ambos, pero la enfermedad (metastásica) recidivante es común. Los tratamientos quimioterapéuticos para la mayoría de los cánceres no son generalmente curativos, sino que sólo retrasan la progresión de la enfermedad. Normalmente, los tumores y sus metástasis se vuelven refractarios a la quimioterapia, en lo que se conoce como desarrollo de resistencia a múltiples fármacos. En muchos casos, los tumores son intrínsecamente resistentes a algunas clases de agentes quimioterapéuticos [véase DeVita V.T., Principles of Cancer Management: Chemotherapy. En: Cancer. Principles and Practice of Oncology. DeVita V.T. et al (eds.), 5th edition, Lippincott-Raven, Philadelphia, New York (1977), pp. 333-347; o Cleton, F.J., Chemotherapy: general aspects. En: Oxford Textbook of Oncology; Peckham, M., et al, Oxford University Press, Oxford, New York, Tokyo (1995), Vol. 1, pp. 445-453]. Este es, por ejemplo, el caso para los tumores de pulmón, especialmente el carcinoma de pulmón de células no pequeñas, o también para los tumores epidermoides, como los tumores epidermoides de cabeza y cuello, especialmente de boca, o también para los tumores de mama. Otros mecanismos por los cuales los tumores no son tratables (son refractarios al tratamiento) pueden ser, por ejemplo, la presencia de mutaciones de la tubulina o los mecanismos mediados por glutatión.

El cáncer intestinal, especialmente colorectal, define un caso especial de las necesidades médicas en el tratamiento del cáncer aún no satisfechas. El tratamiento inicial de la enfermedad es usualmente la cirugía, el tratamiento de irradiación o la combinación de ambos, pero la enfermedad (metastásica) recidivante es común. Los tratamientos quimioterapéuticos de primera línea para el cáncer colorectal recidivante incluyen el 5-fluorouracilo. Pero este tratamiento proporciona, en el mejor de los casos, el retraso de la progresión de la enfermedad dado que los tumores usualmente se vuelven refractarios al tratamiento. La quimioterapia de esta etapa refractaria de la enfermedad implica la utilización de otros agentes citotóxicos clásicos, pero todos son considerados inadecuados [véase Cohen et al., Cancer of the colon. En: Cancer. Principles and Practice of Oncology; Delta et al. (eds.), 5th edition, Lippincott Raven. Philadelphia, New York 1997, pp. 1144-1197; o Rowinsky, Ann. Rev. Med. 48, 353-74 (1997)]. También para el cáncer del tracto genitourinario, especialmente el cáncer de próstata, otra necesidad médica aún no resuelta, el tratamiento inicial es tal como se ha mencionado anteriormente para el cáncer colorectal, que muestra problemas similares. El tratamiento quimioterapéutico de primera línea para el cáncer de próstata recidivante incluye antiandrógenos, y la recurrencia es frecuentemente andrógeno dependiente. Pero este tratamiento sólo retrasa la progresión de la enfermedad dado que los tumores casi siempre se vuelven refractarios a los antiandrógenos en un periodo dentro de los 6 meses a 2 años (tumores de próstata refractarios a hormonas). La quimioterapia de esta etapa refractaria a los antiandrógenos de la enfermedad implica la utilización de mitoxantrona u otros agentes citotóxicos antineoplásicos clásicos, pero todos se consideran inadecuados [véase Oesterling et al., Cancer of the prostate. En: Cancer. Principles and Practice of Oncology. DeVita, V.T., et al. (eds.), 5th edition. Lippincott-Raven, Philadelphia, New York 1997, pp 1322-86; Stemberg, Cancers of the genitourinary tract. En: Cavalli et al. (eds.), Textbook of Medical Oncology; o Roth, B. J., Semin. Oncol. 23(6 Suppl. 14), 49-55 (1996)].

Entre los agentes citotóxicos para el tratamiento de tumores, TAXOL® (paclitaxel), un agente estabilizante de microtúbulos, se ha vuelto un compuesto muy importante con un éxito económico extraordinario [véase Rowinsky E.K., The development and clinical utility of the taxano class of antimicrotubule chemotherapy agents; Ann. Rev. Med. 48, 353-374 (1997)]. D. Su et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36 (19) 2093-2096 (1997) - expone las relaciones estructura-actividad de las epotilonas y la primera comparación in vivo con Paclitaxel.

Sin embargo, el TAXOL® tiene una serie de desventajas. Especialmente, su solubilidad extremadamente baja en agua representa...

1. Utilización de epotilona B para la elaboración de una preparación farmacéutica para la utilización en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en donde la epotilona B se utiliza en una dosis en humanos que se calcula de acuerdo con la fórmula (I)

donde N es el número de semanas entre tratamientos e y es 6.

2. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1 donde la epotilona B se utiliza en una dosis en humanos que se calcula de acuerdo con la fórmula II

3. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1 donde la epotilona B se utiliza semanalmente en una dosis que se encuentra entre 0,1 y 6 mg/m².

4. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1 donde la epotilona B se utiliza cada tercer semana en una dosis que se encuentra entre 0,3 y 18 mg/m².

5. La utilización de acuerdo con la reivindicación 2 donde la epotilona B se utiliza cada tercer semana en una dosis que se encuentra entre 0,3 y 7,5 mg/m².

6. Utilización de la epotilona B para la elaboración de una preparación farmacéutica para la utilización en el tratamiento de una enfermedad proliferativa en donde la epotilona se utiliza en humanos cada semana en una dosis entre 0,3 y 1 mg/m².

7. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1 donde la epotilona B se administra mediante infusión intravenosa.

8. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1 donde cada infusión se realiza durante de 5 a 30 minutos.

9. La utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde la enfermedad proliferativa es refractaria al tratamiento con uno o más agentes quimioterapéuticos que no sean una epotilona, donde la epotilona B se administra a un humano que necesita tal tratamiento en una dosis que es apropiada para el tratamiento de dicha enfermedad.

10. La utilización de acuerdo con la reivindicación 9 donde el tumor refractario que va a ser tratado se selecciona entre el grupo que consiste en tumores de pulmón, colorectales, de próstata, de mama o epidermoides de cabeza o cuello.

11. La utilización de acuerdo con la reivindicación 10 en donde el tumor que va a ser tratado es un tumor colorectal que es refractario a por lo menos un miembro de la clase del taxano de los agentes anticancerosos.

12. La utilización de acuerdo con la reivindicación 11 en donde el tumor colorectal que va a ser tratado es además refractario a por lo menos otro agente quimioterapéutico estándar.

13. La utilización de acuerdo con la reivindicación 10 donde el tumor que va a ser tratado es un tumor colorectal que es refractario al tratamiento con TAXOL y 5-fluorouracilo.

14. La utilización de acuerdo con la reivindicación 10 donde el tumor que va a ser tratado es un tumor de próstata, y/o cualquier metástasis de éste, refractaria al tratamiento con hormonas.

15. La utilización de acuerdo con la reivindicación 10 donde el tumor que va a ser tratado es un tumor epidermoide de cabeza o cuello que es refractario al tratamiento con por lo menos otro agente quimioterapéutico.

16. La utilización de acuerdo con la reivindicación 15 donde el tumor epidermoide de cabeza y cuello es refractario al tratamiento con TAXOL.

17. La utilización de acuerdo con la reivindicación 10, donde el tumor que va a ser tratado es un tumor de pulmón que es refractario al tratamiento con por lo menos otro agente quimioterapéutico.

18. La utilización de acuerdo con la reivindicación 17 donde el tumor que va a ser tratado es un cáncer de pulmón de células no pequeñas.

19. La utilización de acuerdo con la reivindicación 18 donde el tumor de pulmón de células no pequeñas es refractario al tratamiento con un miembro de la clase del taxano de los agentes anticancerosos.

20. La utilización de acuerdo con la reivindicación 19 donde el cáncer de pulmón de células no pequeñas es refractario al tratamiento con TAXOL.

21. La utilización de acuerdo con la reivindicación 10 donde el tumor que va a ser tratado es un tumor de mama.

22. La utilización de acuerdo con la reivindicación 21 donde el tumor de mama es refractario al tratamiento con por lo menos un miembro de la clase del taxano de los agentes anticancerosos.

23. La utilización de acuerdo con la reivindicación 10 en donde el tumor que va a ser tratado es un tumor colorectal que es refractario a la quimioterapia estándar.

24. La utilización de acuerdo con la reivindicación 10 donde el tumor que va a ser tratado es un tumor epidermoide de cabeza o cuello que es refractario al tratamiento con por lo menos otro agente quimioterapéutico debido a la resistencia a múltiples fármacos.

25. La utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde la enfermedad proliferativa que va a ser tratada se selecciona entre el grupo que consiste en un tumor colorectal, un tumor del tracto genitourinario, un tumor epidermoide, un tumor de pulmón y un tumor de mama.

26. La utilización de acuerdo con la reivindicación 25 donde la enfermedad proliferativa que va a ser tratada es un tumor de próstata.

27. La utilización de acuerdo con la reivindicación 25 donde la enfermedad proliferativa es un tumor epidermoide de cabeza o cuello.

28. La utilización de acuerdo con la reivindicación 25 donde la enfermedad proliferativa es un tumor de pulmón de células no pequeñas.

29. La utilización de acuerdo con la reivindicación 25 donde la enfermedad proliferativa es un tumor de mama.

30. La utilización de la epotilona B para la elaboración de una preparación farmacéutica; de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde la enfermedad proliferativa que va a ser tratada es un tumor resistente a múltiples fármacos.

31. La utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 donde la enfermedad proliferativa que va a ser tratada se selecciona entre el grupo que consiste en un melanoma, un cáncer de ovarios, un cáncer de páncreas, un neuroblastoma, un cáncer de cabeza o cuello, un cáncer de vejiga, un cáncer renal, un cáncer de cerebro y un cáncer gástrico.

32. La utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, que además comprende el paso de administrar (a) epotilona B en combinación con (b) otro agente terapéutico antitumoral, siendo el tratamiento combinado previsto de modo que el componente (a) y el componente (b) se administran a un humano que necesita tal tratamiento en combinación y en la cantidad que es terapéuticamente efectiva en conjunto contra dicha enfermedad proliferativa.

33. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1, donde la enfermedad proliferativa es un tumor que es refractario al tratamiento con un agente anticanceroso de la clase del taxano, siendo dicho tumor seleccionado entre el grupo que consiste en un tumor colorectal, un tumor prostático, un tumor pancreático y un tumor cerebral.

34. La utilización de acuerdo con la reivindicación 1 donde la enfermedad proliferativa es un carcinoma de pulmón de células no pequeñas resistente a múltiples fármacos, un tumor de mama resistente a múltiples fármacos, o un tumor epidermoide de cabeza y cuello resistente a múltiples fármacos.