Uso de un espirólido, análogos y derivados para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con las proteínas tau y {be}-amiloide.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biomedicina. Específicamente, se refiere al uso un compuesto de estructura química:**FIGURA-01**para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el incremento de la proteína {be}-amiloide y/o hiperfosforilación de la proteína tau, respecto de un control, donde dicho compuesto espirólido se administra en una cantidad necesaria para alcanzar una concentración en suero igual o menor de 50 nM. Preferiblemente la cantidad se administra en una cantidad necesaria para alcanzar una concentración en suero de entre 0,5 nM y 50 nM

Uso de un espirólido, análogos y derivados para el tratamiento y/o la prevención de patologías relacionadas con las proteínas tau y β-amiloide.

La presente invención se encuentra dentro del campo de la biomedicina. Específicamente, se refiere al uso un compuesto de estructura química:

para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el incremento de la proteína β-amiloide y/o hiperfosforilación de la proteína tau, respecto de un control, donde dicho compuesto espirólido se administra en una cantidad necesaria para alcanzar una concentración en suero igual o menor de 50 nM. Preferiblemente la cantidad se administra en una cantidad necesaria para alcanzar una concentración en suero de entre 0,5 nM y 50 nM.

Estado de la técnica anterior

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa de carácter progresivo, de origen todavía desconocido, y frente a la que actualmente no se puede ofrecer ningún tratamiento capaz de curarla o prevenirla. Dicha enfermedad afecta a entre el 5 y el 7% de las personas de más de sesenta y cinco años y es la causa de invalidez y dependencia más frecuente, en la actualidad, entre las personas de edad avanzada. Se estima que 8 millones de europeos están afectados por la enfermedad de Alzheimer y, teniendo en cuenta el envejecimiento de la población, se prevé que el número de enfermos se duplique en 2020 y triplique en 2050.

Esta enfermedad está caracterizada por una progresiva pérdida de memoria y de otras capacidades mentales a medida que las neuronas degeneran y diferentes zonas del cerebro se atrofian. A nivel neuropatológico la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la aparición de dos estructuras anormales que se acumulan en el cerebro. Estas estructuras son los depósitos amiloides y las placas neurofibrilares.

Los depósitos amiloides son fibras insolubles localizadas intra- y extracelularmente formadas por el péptido β-amiloide (βA), más concretamente por las formas βA40 y βA42, el cual es generado por la ruptura proteolítica de la proteína precursora de β-amiloide (APP) de forma secuencial por β-secretasas y γ-secretasas (Shirwany et al. 2007 Neuropsychiatric Disease and Treatment, 3: 597-612). Este péptido se encuentra de forma normal en el cerebro en cantidades pico o nanomolares. En dichas cantidades este péptido se encuentra en forma soluble. Cuando se da un incremento de β-amiloide por un procesamiento anómalo de la proteína precursora de β-amiloide (APP), éste se vuelve insoluble dando lugar a la formación de los depósitos. Diversas mutaciones en la proteína precursora de β-amiloide se encuentran relacionadas con la enfermedad de Alzheimer debido al incremento o alteración de la transformación de APP en β-amiloide. En pacientes con enfermedad de Alzheimer, los agregados de β-amiloide aparecen en regiones cerebrales específicas, desencadenando una respuesta inflamatoria, muerte neuronal y deterioro cognitivo progresivo. Este péptido β-amiloide, también ha sido implicado en defectos neuropatológicos en individuos con síndrome de Down.

Por su parte, las marañas neurofibrilares, en cambio, son filamentos intracelulares formados por la polimerización de la proteína tau, que de forma normal actúa como una proteína asociada a los microtúbulos de los axones neuronales. Estas estructuras, las cuales se acumulan en el citoplasma de las neuronas degeneradas, fueron denominadas "filamentos pareados helicoidales" o PHFs. Estos presentan características diferentes a los neurofilamentos y microtúbulos normales. El constituyente fundamental de los PHFs es la proteína tau fosforilada. La hiperfosforilación de tau es debida, bien a un incremento de la expresión de tau por lo que existe mayor cantidad de sustrato susceptible de ser fosforilado, o bien por una hiperfosforilación por parte de las kinasas. Esta fosforilación proteica aberrante de tau, se encuentra íntimamente relacionada con la agregación anómala de dicha proteína. Dicha hiperfosforilación de tau, en la actualidad, se encuentra implicada en unas 22 patologías entre las cuales destacan la enfermedad de Alzheimer, la demencia del lóbulo frontal (también llamada neurodegeneración frontotemporal), degeneración corticobasal, enfermedad de Pick y la enfermedad de Parkinson con demencia.

Inicialmente se desarrollaron estudios para tratar de dilucidar de forma independiente cual era la implicación tanto de tau como de β-amiloide en la enfermedad de Alzheimer. Además, las primeras aproximaciones al tratamiento de la enfermedad, iban dirigidas a la mejora de los efectos de cada una de estas proteínas también de forma independiente. En la actualidad, los estudios llevados a cabo demuestran que ambas proteínas podrían estar relacionadas, ya que los depósitos amiloides pueden afectar diferentes vías moleculares que facilitan la fosforilación de tau y su posterior agregación (Blurton-Jones et al. 2006, Current Alzheimer Research, 3(5), 435-448). Además los depósitos amiloides pueden activar diversas quinasas específicas que aumentan la hiperfosforilación de la proteína tau y por ello la formación de marañas neurofibrilares. A pesar de dicha relación, otros estudios llevados a cabo, indican que la mejora de la alteración en una de las proteínas no tiene porque llevar unida la mejora de la otra, llegando en algunos casos incluso a empeorarla (Oddo et al., 2005. Proc Natl Acad Sci U.S.A, 102(8), 3046-51). Por ello es necesario realizar estudios en modelos que presenten ambas patologías de forma simultánea.

En la actualidad existen varios tratamientos para el Alzheimer que no permiten la curación de la enfermedad sino que actúan retardando el progreso de la misma. El único fármaco o medicamento aprobado para el tratamiento de la enfermedad cuando esta ya se encuentra en un desarrollo moderado o severo, es decir, en estadios avanzados de la misma, es la memantina, un antagonista no competitivo de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), que evita el efecto tóxico del glutamato a altas concentraciones, en neuronas. Otros compuestos, en este caso utilizados para evitar el desarrollo de la misma, son por ejemplo el donepezil o la rivastigmina, que actúan inhibiendo la acetilcolinesterasa, aumentando los niveles del neurotransmisor acetilcolina (A. Fisher 2008, Neurotherapeutics; 5:433- 442).

Todo esto encamina el futuro estudio de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas hacia la búsqueda de fármacos que actúen sobre ambas alteraciones y que por tanto lleven a una mejora completa de la enfermedad.

Actualmente, una de las fuentes más importantes de compuestos que pueden resultar útiles para la producción de fármacos es el medio marino. Aquí se han encontrado multitud de recursos bioquímicos que han demostrado ser de gran utilidad sanitaria como por ejemplo fármacos con actividad antitumoral. Dentro de estos compuestos, las ficotoxinas marinas pueden tener una gran aplicabilidad clínica debido a su gran diversidad y, por tanto, a los múltiples mecanismos de acción y respuestas celulares que desencadenan.

Los espirólidos fueron descritos por primera vez en 1991 durante una monitorización de toxinas de rutina en bivalvos en Nueva Escocia, Canadá. Estos compuestos macrocíclicos fueron incluidos debido a su estructura dentro del grupo de toxinas de las iminas cíclicas. Estos compuestos se caracterizan por la presencia de un grupo dimetil en el séptimo anillo. Alexandrium ostenfeldii (esta especie también se ha denominado Goniaulax ostenfeldii, Gessnerium ostenfeldii, Triadinium ostenfeldii o Protogonyaulax ostenfeldii) fue identificado como el microorganismo responsable de la producción de esta toxina, es una especie ampliamente distribuida. Esta toxina se caracteriza por un efecto tóxico letal rápido cuando se administra por inyección intraperitoneal en roedores y un efecto mucho menos tóxico cuando la administración es por vía oral. Hay que destacar que no se conocen casos de toxicidad en humanos provocados por la ingestión de este compuesto. Las investigaciones con este compuesto demuestran que su diana es el sistema nerviosos central, principalmente las áreas del hipocampo y el tronco encefálico, apareciendo afectadas las neuronas, astrocitos y células endoteliales. Se ha descrito que las dianas...

1. Uso de un compuesto espirólido de estructura química (I)

donde:

R₁ puede ser un hidrógeno, o un grupo alquilo (C₁-C₄),

R₂ puede ser un hidrógeno, o un grupo alquilo (C₁-C₄),

si el C₃₃ no está unido a X y X es O, R₃ es NH₂ y

si C₃₃ está unido a X entonces R₃ es H y X es N,

para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una patología relacionada con el incremento de la proteína β-amiloide y/o hiperfosforilación de la proteína tau, respecto de un control, donde dicho compuesto espirólido se administra en una cantidad necesaria para alcanzar una concentración en suero igual o menor de 50 nM.

2. Uso de un compuesto espirólido según la reivindicación 1, donde el C₃₃ está unido a X, X es N y R₃ es H.

3. Uso de un compuesto espirólido según la reivindicación 2, donde R₁ es un grupo metilo y R₂ es un hidrógeno.

4. Uso de un compuesto espirólido según la reivindicación 1, donde el C₃₃ no está unido a X, X es O y R₃ es NH₂.

5. Uso de un compuesto espirólido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde dicho compuesto espirólido se administra en una cantidad necesaria para alcanzar una concentración en suero de entre 0,5 nM y 50 nM.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde se administra dicha cantidad diariamente, durante al menos 1 día.

7. Uso de un compuesto espirólido según la reivindicación 6, donde la cantidad diaria se administra en una sola dosis.

8. Uso de un compuesto espirólido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde se administra dicho compuesto por vía oral o intraperitoneal.

9. Uso de un compuesto espirólido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde la patología relacionada con el incremento de la proteína β-amiloide se selecciona de la lista que comprende: esclerosis lateral amiotrófica, síndrome de Down, demencia vascular, angiopatía amiloidea cerebral relacionada con proteínas priónicas o enfermedad de Creutzfeldt Jacobs.

10. Uso de un compuesto espirólido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la patología relacionada con la hiperfosforilación de la proteína tau se selecciona de la lista que comprende: demencia frontotemporal, parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada a tauopatía sistémica múltiple, degeneración corticobasal y degeneración lobular frontotemporal o enfermedad de Pick.

11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la patología relacionada con el incremento de la proteína β-amiloide e hiperfosforilación de la proteína tau se selecciona de la lista que comprende: Alzheimer, trastorno o déficit cognitivo moderado, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis tipo Dutch, angiopatía amiloidea cerebral, demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, enfermedad neurodegenerativa por cuerpos de Lewy difusos, degeneración corticobasal, panencefalitis esclerosante subaguda, demencia de gránulos argirófilos o enfermedad familiar de Gerstmann-Straussler-Scheinker.

12. Uso de un compuesto espirólido según la reivindicación 11, donde la patología relacionada con el incremento de la proteína β-amiloide e hiperfosforilación de la proteína tau es Alzheimer.