Un procedimiento para la síntesis con marcaje, que comprende: (a) proporcionar un montaje de reactor de UV que comprende una cámara de reacción a presión alta,

una fuente de luz UV focalizada con una guía lumínica, en el que la guía lumínica se usa para proporcionar fotoirradiación de una mezcla de reacción a través de una ventana en la cámara de reacción, (b) disolver o hacer reaccionar una base con alcoholes o una solución de alcohol en otro disolvente, (c ) añadir yoduros de alquilo o arilo a la solución de la etapa (b) para dar un volumen de reacción que se va a marcar, (d) introducir una mezcla gaseosa enriquecida con monóxido de carbono [ 11 C] en la cámara de reacción del montaje de reactor de UV a través de la entrada de gas, (e) introducir a alta presión dicho volumen del reactivo en la cámara de reacción a través de la entrada de líquido, (f) activar la fuente de luz UV focalizada y esperar un tiempo predeterminado mientras se produce la síntesis con marcaje, y (g) recoger el éster marcado de la cámara de reacción

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento y a un aparato para el uso de marcaje interno con monóxido de carbono-isótopo. Más específicamente, la invención se refiere a un procedimiento y a un aparato para producir una mezcla de gas enriquecida con monóxido de carbono [11C] y usar la mezcla de gas producida en la síntesis de marcaje interno mediante carbonilación fotoinducida. Los ésteres radiomarcados se proporcionan usando yoduros de alquilo o arilo y alcoholes como precursores.

Antecedentes de la invención

En varios estudios in vivo no invasivos con frecuencia se usar trazadores marcados con radionúclidos de emisión de positrones de vida corta (p. ej., 11C, t1/2=20,3 min) en combinación con tomografía de emisión de positrones (PET). Dada la radioactividad, las cortas semividas y las cantidades submicromolares de las sustancias marcadas se requieren procedimientos sintéticos extraordinarios para la producción de estos trazadores. Una parte importante de la elaboración de estos procedimientos es el desarrollo y la manipulación de nuevos precursores marcados con 11C. Esto no solo es importante para marcar nuevos tipos de compuestos sino también para incrementar la posibilidad de marcar un compuesto dado en diferentes posiciones.

Durante las últimas dos décadas, la química de carbonilación usando monóxido de carbono se ha desarrollado significativamente. El desarrollo reciente de procedimientos tales como las reacciones de acoplamiento carbonilativas catalizadas con paladio y procedimientos de carbonilación usando fotoirradiación en ausencia de un catalizador metálico (Nagahara y col. J. Am. Chem. Soc. 1997; 119: 5465-6) han proporcionado herramientas suaves y eficientes para la transformación del monóxido de carbono 12C en diferentes compuestos de carbonilo.

Las reacciones de carbonilación usando monóxido de carbono [11C] tienen un valor principal para la síntesis con PETtrazador porque las sustancias biológicamente activas a menudo contienen grupos o funcionalidades que pueden derivar de un grupo carbonilo. Las síntesis son tolerantes a la mayoría de los grupos funcionales, lo que significa que se pueden ensamblar complejos bloques de construcción en la etapa de carbonilación para dar el compuesto diana. Esto es particularmente valioso en la síntesis con PET-trazador en la que sustratos no marcados deben combinarse con el precursor marcado lo más tarde posible en la secuencia de reacción, con el fin de disminuir el tiempo de síntesis y, por tanto, optimizar el rendimiento radioquímico sin corregir.

Cuando los compuestos se marcan con 11C, normalmente es importante maximizar la radioactividad específica. Con el fin de conseguirlo se debe minimizar la dilución isotópica y el tiempo de síntesis. La dilución isotópica del dióxido de carbono atmosférico puede ser sustancial cuando se usa dióxido de carbono 11C en una reacción de marcaje. Debido a la baja reactividad y concentración atmosférica del monóxido de carbono (0,1 ppm frente a 3,4 x 104 ppm para CO2, este problema se reduce con las reacciones que usan monóxido de carbono [11C].

La síntesis de monóxido de carbono [11C] a partir de dióxido de carbono [11C] usando una columna caliente que contiene agentes reductores tales como cinc, carbono o molibdeno se ha descrito anteriormente en varias publicaciones. Aunque el monóxido de carbono [11C] fue uno de los primeros compuestos marcados con [11C] en aplicarse en experimentos con trazadores en seres humanos, no ha sido hasta hace poco que se ha encontrado algún uso práctico en la producción de trazadores-PET. Una razón de esto es la baja solubilidad y la relativamente lenta velocidad de reacción del monóxido de carbono [11C] que produce una baja eficiencia de atrapamiento en el medio de reacción. El procedimiento general usando precursores tales como yoduro de metilo [11C], cianuro de hidrógeno [11C] o dióxido de carbono [11C] es transferir la radiactividad en una fase de gas y atrapar la radioactividad llevando la corriente de gas por un medio de reacción. Hasta hace poco este ha sido el único procedimiento accesible para manejar el monóxido de carbono [11C] en la síntesis con marcaje. Con este enfoque, cabe esperar que la parte principal de la síntesis con marcaje con monóxido de carbono [11C] proporcione un rendimiento muy bajo o falle completamente.

Sólo hay unos pocos ejemplos de síntesis con marcaje con 11C con utilidad práctica usando técnicas de presión alta (> 30 MPa). En general, se pueden utilizar presiones altas para incrementar las velocidades de reacción y minimizar las cantidades de reactivos. Un problema con este enfoque es cómo limitar el precursor marcado en un reactor pequeño de presión alta. Otro problema es la construcción del reactor. Si se usa un tipo de columna habitual (es decir, un cilindro con tubos fijados a cada extremo), la fase de gas realmente quedará excluida de forma eficiente de la fase de líquido durante la presurización. El motivo es que la fase de gas, en forma contraída, escapará a los tubos fijados y lejos de la cantidad principal del reactivo líquido. La técnica de atrapamiento en frío se usa mucho en la manipulación de precursores marcados con 11C, particularmente en el caso del dióxido de carbono [11C]. No obstante, el procedimiento sólo se ha realizado en una única etapa y el compuesto marcado siempre se ha liberado en una corriente continua de gas simultánea al calentamiento del atrapamiento el frío. Además, el volumen del material usado para atrapar el compuesto marcado ha sido relativamente grande en relación con el sistema al que se ha transferido el compuesto marcado. Por tanto, la opción de usar esta técnica para la concentración radical del compuesto marcado y la miniaturización de los sistemas de síntesis no se ha explorado. Esto es especialmente digno de mención en vista del hecho de que la cantidad de compuesto marcado con 11C normalmente está en el intervalo de 20-60 nmol.

Recientes desarrollos técnicos para la producción y uso de monóxido de carbono [11C] ha hecho de éste un compuesto útil en la síntesis de marcaje. El documento WO 02/102711 describe un sistema y un procedimiento para la producción y uso de una mezcla de gas enriquecida con monóxido de carbono isótopo a partir de una mezcla de gas dióxido de carbono-isótopo. El monóxido de carbono [11C] puede obtenerse en rendimiento radioquímico alto a partir de dióxido de carbono [11C] producido por ciclotrón y se puede usar para dar compuestos diana con una radioactividad específica alta. Este reactor supera las dificultades enumeradas con anterioridad y es útil en la síntesis de compuestos marcados con 11C usando monóxido de carbono 11C en reacciones mediadas por paladio o selenio. Con dichos procedimientos se puede marcar una amplia gama de compuestos de carbonilo (Kilhlberg, T.; Langstrom, B. J. Org. Chem. 1999, 9201-9205; Kihlberg, T.; Langstrom, B. J., J. Labelled Compo Radiopharm. 2001,44 (Supl. 1), 8990-2}. Sin embargo, el uso de reacciones mediadas por metales de transición está restringido por problemas relacionados con la reacción de competición de eliminación de -hidruro, que excluye, o al menos restringe considerablemente, la utilización de electrófilos orgánicos que tengan hidrógeno en la posición . Por tanto, una limitación de las reacciones mediadas por metales de transición es que la mayoría de los haluros de alquilo no se podrían usar como sustratos debido a la reacción de eliminación de -hidruro. Un modo de sortear este problema es usar química de radicales libres sobre la base de la irradiación con luz de haluros de alquilo. Anteriormente, los inventores han tenido éxito en el uso de la química de radicales libres para la carbonilación de yoduros de alquilo usando aminas para dar amidas marcadas. No obstante, el intento de dar ésteres marcados de forma análoga (usando alcoholes como reactantes en lugar de aminas) supone un reto por la baja reactividad de los alcoholes en estas condiciones de reacción (normalmente, los rendimientos de los ésteres en comparación con los de las amidas son del orden de 10 a 100 veces menores). Por tanto, existe la necesidad de un procedimiento para usar la carbonilación fotoinducida de radicales libres con alcoholes de reacción débil para sortear el problema con la eliminación de -hidruros para complementar las reacciones mediadas por paladio y proporcionar estructuras diana con rendimiento alto para incrementar de forma adicional la utilidad del monóxido de carbono [11C] en la preparación de trazadores PET útiles.

Resumen de la invención

La... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la síntesis con marcaje, que comprende:

(a) proporcionar un montaje de reactor de UV que comprende una cámara de reacción a presión alta, una fuente

de luz UV focalizada con una guía lumínica, en el que la guía lumínica se usa para proporcionar fotoirradiación de 5 una mezcla de reacción a través de una ventana en la cámara de reacción,

(b) disolver o hacer reaccionar una base con alcoholes o una solución de alcohol en otro disolvente,

(c ) añadir yoduros de alquilo o arilo a la solución de la etapa (b) para dar un volumen de reacción que se va a marcar,

(d) introducir una mezcla gaseosa enriquecida con monóxido de carbono [11C] en la cámara de reacción del 10 montaje de reactor de UV a través de la entrada de gas,

(e) introducir a alta presión dicho volumen del reactivo en la cámara de reacción a través de la entrada de líquido,

(f) activar la fuente de luz UV focalizada y esperar un tiempo predeterminado mientras se produce la síntesis con marcaje, y

15 (g) recoger el éster marcado de la cámara de reacción. 2. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que la mezcla gaseosa enriquecida con monóxido de carbono-isótopo se produce mediante un procedimiento que comprende:

(a) proporcionar dióxido de carbono-isótopo en un gas vehículo adecuado.

(b) convertir el dióxido de carbono-isótopo en monóxido de carbono-isótopo introduciendo dicha mezcla gaseosa 20 en un dispositivo reactor,

(c) atrapar el monóxido de carbono-isótopo en un dispositivo de atrapamiento de monóxido de carbono, en el que el monóxido de carbono-isótopo queda atrapado pero no dicho gas vehículo, y

(d) liberar dicho monóxido de carbono-isótopo atrapado de dicho dispositivo de atrapamiento en un microtapón

bien definido, de modo que se consiga un volumen de mezcla gaseosa enriquecida con monóxido de carbono25 isótopo.

3. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que la etapa de introducir el reactivo se realiza usando una presión que es aproximadamente 80 veces mayor que la presión antes de la introducción, con el fin de mantener un seudosistema de una fase.

4. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa de esperar un tiempo predeterminado 30 comprende agitar en la cámara de reacción para potenciar la síntesis con marcaje.

5. Un procedimiento de la reivindicación 4, en el que la etapa de esperar un tiempo predeterminado comprende además ajustar la temperatura de la cámara de reacción de modo que se potencie la síntesis con marcaje.

6. Un procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho yoduro de alquilo o arilo es de fórmula (I), dicho alcohol es de fórmula (II) y dicho éster marcado es de fórmula (III):

**(Ver fórmula)**

en la que R es alquilo lineal o cíclico o alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, y

en el que la base es cualquier compuesto orgánico o inorgánico que produce aniones RO-tras la reacción con un alcohol

o una solución de alcohol en otro disolvente.

7. Un procedimiento de la reivindicación 6, en el que R puede contener grupos cloro, flúor, éster, carboxilo, que está separado por al menos un carbono que porta el átomo de yoduro.

8. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, en el que la base comprende hidruros de metal alcalino, hidróxidos, carbonatos, amidas de metal alcalino, metales alquilo o arilo.

9-. Un procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en el que el alcohol es un alcohol primario, secundario o terciario, o fenol.