USO DE LA hCG Y LH EN LA HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA CONTROLADA.

El uso de una gonadotropina coriónica humana (hCG), o uno de sus análogos,

para la fabricación de un medicamento para su uso junto con la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) en pacientes humanas utilizando FSH, o uno de sus análogos, para ayudar a la implantación y/o disminuir las tasas de aborto no provocado, donde el medicamento se va a administrar comenzando antes del 10 o día después del comienzo del tratamiento con FSH

Campo de la Invención

La invención se refiere al campo de las tecnologías de la reproducción asistida in vivo e in vitro (TRA), específicamente a la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) utilizando gonadotropinas.

Antecedentes de la invención 5

El tratamiento de la infertilidad mediante tecnologías de reproducción asistida (TRA) tales como la fertilización in vitro (FIV) o la FIV junto con la inyección de esperma intracitoplásmica (FIV/IEIC) y la transferencia de embriones (TE) requiere una hiperestimulación ovárica controlada (HOC) para incrementar el número de oocitos1. Los regímenes convencionales2 para la HOC incluyen una fase de regulación a la baja en la cual la hormona luteinizante endógena (LH) es suprimida mediante la administración de un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) 10 seguido de una fase de estimulación en la cual se induce el desarrollo folicular (foliculogénesis) mediante la administración diaria de hormona estimuladora de los folículos (FSH), normalmente a aproximadamente 150 Ul/día. También se pueden utilizar otras moléculas que tienen actividad FSH. Alternativamente la estimulación se inicia después de la menstruación espontánea o inducida a la vez que se previene la aparición de un repentino aumento de LH mediante la administración de un antagonista de GnRH, comenzando normalmente alrededor del día 6 o 7 de la 15 administración de FSH. En los protocolos de superovulación para las TRA, el propósito deseado es el desarrollo folicular múltiple. Cuando hay al menos 3 folículos >16 mm (uno de 18 mm), se administra un único bolo de hCG (5-10.000 UI) para desencadenar la ovulación. La recuperación de oocitos se programa a las 36-38 horas después de la inyección de hCG.

El fundamento para el uso de agonistas y antagonistas de GnRH en este contexto es la prevención de un inoportuno 20 aumento repentino de LH que ocasionaría la ovulación prematura y la luteinización del folículo3. Los regímenes con agonistas de GnRH se han convertido en una norma aceptada en la medicina clínica. Se ha descubierto que los regímenes prolongados (esto es, aquellos que se inician en la fase lútea media del ciclo precedente a la inducción de la ovulación, o antes) están asociados con una programación mas fácil de la paciente, un mayor rendimiento de folículos, y mejores resultados clínicos globales.4 El uso de antagonistas de GnRH es relativamente nuevo en la medicina clínica, 25 pero se espera que muestre beneficios similares, con la ventaja añadida de un régimen de tratamiento más corto.

La administración prolongada de agonistas de GnRH o la administración de antagonistas de GnRH dan como resultado una profunda supresión de la LH endógena. Esta situación, aunque no es incompatible con el desarrollo del folículo, no imita el ciclo natural. En el ciclo natural, los niveles de LH muestran un incremento gradual varios días antes del pico del ciclo medio. 30

Varios grupos han explorado el papel de la LH y la gonadotropina coriónica (CG) en la inducción de la ovulación y las TRA. Como es bien sabido y reconocido en la técnica, los mecanismos o métodos de inducción de la ovulación (IO) son distintos de los métodos de HOC, aunque ambos pueden implicar la administración de FSH.

Hillier et al. han demostrado que bastan niveles muy bajos de LH para la foliculogénesis5.

Esposito et al. han estudiado el papel de la LH endógena en los ciclos de TRA estimulados con rFSH. Concluyen que 35 los niveles de estradiol del fluido folicular, el rendimiento de oocitos, y la fertilización mejoran cuando las concentraciones de LH en suero son mayores de 0,5-1,0 Ul/L6.

En el documento WO 00/67778 (Applied Research Systems) se describe el uso de LH durante la fase estimuladora para inducir la foliculogénesis en la inducción de la ovulación, concretamente para fomentar el desarrollo de un único folículo dominante. 40

Thompson et al. (Fertility and Sterility, 1995, 63(2): 273-276) y Sullivan et al. (J. Clin. Endocrin. Metab., 1999, 84(1): 228-232) también comentan los requerimientos de gonadotropina del folículo en desarrollo.

The European Recombinant Human LH Study Group informa de que la administración de rhLH (75 y 225 UI/día) para apoyar el desarrollo folicular inducido por rhFSH en mujeres hipogonadales hipogonadotrópicas aumenta el número y el tamaño de los folículos7, con respecto a un grupo de control que recibe solamente rhFSH. Gordon et al. (Fertility and 45 Sterility, 2001, 75(2): 324-331) informan del efecto de la administración simultánea de FSH y LH sobre las tasas de implantación en pacientes que experimentan FIV.

Kousta et al. (Human Reproduction, 1996,11(1), 70-71) han descrito la inducción de la ovulación utilizando FSH y LH en una única paciente con síndrome de Kallmann como parte de un protocolo de inducción de la ovulación.

Filicori et al. han investigado el papel de dosis bajas de hCG, como sustituto de la LH, en la hiperestimulación ovárica 50 controlada (Filicori, et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 84,1999, 2659-2663). La administración de hCG (50 UI hCG/día) se inició de manera sincronizada con la administración de FSH y continuó con una pauta diaria hasta que se desencadeno la ovulación con un bolo de hCG. El número de folículos pequeños (<10 mm), medianos (10-14 mm) y grandes (>14 mm) fue comparable entre el grupo que recibió hCG y un grupo de control que recibió FSH sola, sin embargo, la dosis cumulativa de FSH y la duración de la estimulación con FSH se redujeron en el grupo tratado con hCG. 55

Messinis et al. informaron sobre la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias (grupo WHO I) utilizando un régimen que emplea dosis diarias de hMG (75 UI de cada uno de FSH y LH) durante la fase estimuladora y una sola o múltiples dosis de hCG durante la fase lútea. Se encontró que la tasa de embarazos aumentaba significativamente en pacientes que recibían múltiples dosis de hCG durante la fase lútea en comparación con un grupo de control que recibía

solamente una única dosis de hCG8 inductora/desencadenante de la ovulación.

En el documento WO 00/50066 (Novo Nordisk A/S) se describen compuestos activadores de la meiosis que se pueden utilizar para mejorar los regímenes de fertilización in vitro . En tales regímenes se pueden utilizar dosis elevadas de hCG para desencadenar la ovulación. El uso de dosis elevadas de hCG para desencadenar la ovulación también se describe en el documento WO 01/54715 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.). 5

Blumenfeld y Ruach (Fertility and Sterility, 1992, 58(1): 19-23) informan del efecto sobre la pérdida precoz del embarazo del suplemento de hCG repetitivo durante las primeras ocho semanas de gestación y concluyen que la tasa de pérdidas de embarazo se puede reducir.

El desarrollo folicular apropiado es por supuesto esencial para los métodos de TRA satisfactorios. No obstante, hay algunos casos en los que se logran la ovulación y la fertilización, y sin embargo la implantación apropiada del embrión 10 evita el embarazo. En otros casos, se produce un aborto no provocado (aborto no provocado) durante el primer trimestre. Ambos problemas pueden estar asociados con las condiciones del endometrio, que es bastante sensible a los niveles de hormonas. De este modo, se puede observar que incluso una vez que se han producido el desarrollo folicular, la ovulación y la fertilización no existen garantías de una preñez exitosa y a menudo se encuentran problemas con la implantación y el aborto no provocado temprano. 15

En algunas pacientes, la tendencia a abortar o el fracaso en el implante pueden ser superados eventualmente, pero para hacerlo se requieren ciclos repetidos de TRA, con los consiguientes efectos fisiológicos y psicológicos negativos sobre la paciente. En otras pacientes, estos problemas representan un escollo esencialmente permanente para el embarazo.

El incremento de las tasas de implantación y la disminución de las tasas de aborto no provocado, concretamente junto 20 con la HOC, son por tanto muy deseables.

Compendio de la invención

Un objeto de la invención es proporcionar una mejora de la administración de las gonadotropinas para la HOC, conduciendo a mejores tasas de implantación y a un descenso de las tasas de aborto no provocado.

Un objeto adicional de la invención es proporcionar una administración mejorada para unas tasas de preñez... [Seguir leyendo]

1. El uso de una gonadotropina coriónica humana (hCG), o uno de sus análogos, para la fabricación de un medicamento para su uso junto con la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) en pacientes humanas utilizando FSH, o uno de sus análogos, para ayudar a la implantación y/o disminuir las tasas de aborto no provocado, donde el medicamento se va a administrar comenzando antes del 10º día después del comienzo del tratamiento con FSH. 5

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el medicamento se va administrar comenzando antes del 9º día después del comienzo del tratamiento con FSH.

3. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, donde el medicamento se va a administrar al menos 3 días después del comienzo del tratamiento con FSH.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, donde el medicamento se va administrar comenzando el 7º u 8º día 10 después del comienzo del tratamiento con FSH.

5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el medicamento se va a administrar a una dosificación de 25-1000 UI de hCG/día.

6. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el medicamento se va a administrar a una dosificación de 50-100 UI de hCG/día. 15

7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el medicamento se va a administrar en forma de un bolo individual.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, donde el bolo individual se va administrar el 7º u 8º día después del comienzo del tratamiento con FSH, y el bolo comprende 100-500 UI de hCG.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el medicamento se va a administrar en una 20 pauta diaria hasta que se induzca la ovulación.

10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde la HOC se lleva a cabo junto con la fertilización in vitro o la fertilización in vivo .

11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde las pacientes se ven afectadas por niveles bajos de LH endógena. 25

12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde las pacientes han fracasado previamente al quedarse o permanecer embarazadas utilizando FSH sola.

13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la hCG es hCG recombinante.

14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la hCG es hCG de orina.

15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde se utiliza un análogo de hCG y donde 30 dicho análogo es una hCG de cadena sencilla.

16. El uso de una gonadotropina coriónica humana (hCG) o uno de sus análogos, para la fabricación de un medicamento para fomentar la implantación y/o disminuir las tasas de aborto no provocado de un embrión en una paciente humana, donde dicho medicamento se administra antes de la ovulación o del desencadenamiento de la ovulación. 35

17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde el medicamento se va a administrar en forma de un bolo individual el 7º u 8º día después de la menstruación.

18. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde el medicamento se va a administrar en una pauta diaria, comenzando el 7º u 8º día después de la menstruación y continuando hasta que se produzca la ovulación.

19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, donde la hCG se define como en una 40 cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15 o la dosificación se define como en una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 u 8.

20. El uso de una hormona luteinizante humana (hLH), o uno de sus análogos, para la fabricación de un medicamento para su uso junto con la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) en pacientes humanas utilizando FSH, o uno de sus análogos, para ayudar a la implantación y/o disminuir las tasas de aborto no provocado, donde el medicamento se 45 va a administrar comenzando entre el 3er y el 10º día después del comienzo del tratamiento con FSH y donde las pacientes tienen al menos 35 años de edad.

21. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, donde el medicamento se va a administrar a una dosificación de 125-7000 UI de hCG/día.

22. El uso de cuerdo con la reivindicación 20 o 21, donde el medicamento se va a administrar como se define en una 50 cualquiera de las reivindicaciones 2 o 4 o en las reivindicaciones 9 a 12.

23. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, donde la hLH es LH recombinante.

24. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, donde la hLH es LH de orina.

25. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, donde se utiliza un análogo de hLH.

26. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o 20 a 25, donde se utiliza un análogo de FSH y donde dicho análogo es FSH-CTP, o donde la FSH se remplaza por un inhibidor de aromatasa o citrato de clomifeno.

27. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o 20 a 26 para su uso junto con HOC que comprende administrar 25-1000 UI de hCG, o uno de sus análogos, o 125-7000 UI de LH o uno de sus análogos, por dosificación. 5

28. El uso de acuerdo con la reivindicación 27 que comprende administrar 75-125 UI de hCG, o uno de sus análogos, por dosificación.

29. Un kit para ayudar a la implantación de un embrión y/o disminuir las tasas de aborto no provocado, que comprende de 4 a 8 dosis diarias de hCG, a 25-1000 UI de hCG/día, o uno de sus análogos.

30. Una gonadotropina coriónica humana (hCG), o uno de sus análogos, para su uso junto con la hiperestimulación 10 ovárica controlada (HOC) en pacientes humanas utilizando FSH, o uno de sus análogos, para ayudar a la implantación y/o disminuir las tasas de aborto no provocado, donde la hCG, o uno de sus análogos, se va a administrar empezando antes del 10º día después del comienzo del tratamiento con FSH.

31. Una gonadotropina coriónica humana (hCG), o uno de sus análogos, de acuerdo con la reivindicación 30, donde la hCG, o uno de sus análogos, se va a administrar como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 15 o 26 a 15 28.

32. Una gonadotropina coriónica humana (hCG) o uno de sus análogos, para fomentar la implantación y/o disminuir las tasas de aborto no provocado de un embrión en una paciente humana, donde dicha hCG, o uno de sus análogos, se va a administrar antes de la ovulación o del desencadenamiento de la ovulación.

33. Una gonadotropina coriónica humana (hCG), o uno de sus análogos, de acuerdo con la reivindicación 32, donde la 20 hCG, o uno de sus análogos, se va a administrar como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19.

34. Una hormona luteinizante humana (hLH), o uno de sus análogos, para su uso junto con la hiperestimulación ovárica controlada (HOC) en pacientes humanas utilizando FSH, o uno de sus análogos, para ayudar a la implantación y/o disminuir las tasas de aborto no provocado, donde la hLH, o uno de sus análogos, se va a administrar comenzando entre el 3er y el 10º día después del comienzo del tratamiento con FSH y donde las pacientes tienen al menos 35 años 25 de edad.

35. Una hormona luteinizante humana (hLH), o uno de sus análogos, de acuerdo con la reivindicación 34, donde dicha hormona luteinizante humana (hLH), o uno de sus análogos, se va a administrar como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 27.