USO DE DEXRAZOXANO EN LA PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.

Uso de dexrazoxano para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer

Campo de la Invención

La presente invención se refiere a estrategias nuevas para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer. Antecedentes de la invención

A medida que aumenta la esperanza de vida la enfermedad de Alzheimer (AD) se está convirtiendo en un importante problema de salud en el mundo occidental. Ha habido una investigación exhaustiva dirigida a identificar una cura fiable o medidas preventivas para la enfermedad, sin éxito hasta el momento.

Actualmente existen dos enfoques terapéuticos mayoritarios para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El primero es el tratamiento con inhibidores de acetilcolina estearasa, que reducen los efectos de pérdida neuronal en el sistema nervioso central y por lo tanto proporciona cierto alivio sintomático para los defectos cognitivos. Sin embargo, este enfoque es apropiado solamente en los pacientes en los que existe una reserva funcional sustancial restante en el cerebro.

El segundo enfoque es reducir la cantidad o detener la deposición de placas beta-amiloides en el cerebro. La principal desventaja de este enfoque es que la deposición amiloide no es la causa sino más bien una consecuencia de la enfermedad de Alzheimer y la acumulación de esta proteína no tiene ningún efecto en el estado cognitivo o capacidad funcional del cerebro.

En años recientes se está aceptando de forma más amplia que la base patogénica de la enfermedad de Alzheimer es la reentrada aberrante de poblaciones neuronales diferentes en el ciclo de división celular (Nagy Z, Esiri MM y Smith AD (1998) Neuroscience 84: 731-739). En individuos ancianos sanos a esta reentrada en el ciclo celular puede seguirle una detención rápida y rediferenciación. Por el contrario, en individuos con enfermedad de Alzheimer los mecanismos reguladores parecen fallar y las neuronas progresan hasta las etapas tardías del ciclo celular lo que conduce a la acumulación de patologías relacionadas con AD y/o muerte neuronal (Nagy Z, Esiri MM y Smith AD (1998) Neuroscience 84: 731-739).

Estudios por los presentes inventores y otros indican que el fallo regulador del ciclo celular en la enfermedad de Alzheimer se produce en el punto de control de la transición G1/S (Arendt, T Rode L, Gartner U y Holzer M (1996) Neuroreport 7: 3047-9). Anteriores estudios sobre fibroblastos y linfocitos de pacientes con enfermedad de Alzheimer indican que la regulación del ciclo de división celular podría interrumpirse en células distintas de neuronas en esta afección (Eckert a, Hartmann H, Forstl H y Muller WE (1994) Life Sci 55: 2019-29; Fischman HK, Reisberg B, Albu P, Ferris SH y Rainer JD (1984) Biol Psychiatry 19: 319-27; Tatebayashi Y, Takeda M, Kashiwagi Y, Okochi M, Kurumadani T, Sekiyama A, Kanayama G, Hariguchi S y Nishimura T (1995) Dementia 6: 9-12). También se sabe que los pacientes con enfermedad de Alzheimer son más propensos a ciertas formas de cáncer (Burke WJ, McLaughlin JR, Chung HD, Gillespie KN, Grossberg GT, Luque FA y Zimmerman J (1994) Alzheimer Dis Assoc Disord 8: 22-8) y que los pacientes con síndrome de Down, que desarrollan AD en la vida adulta temprana, son más propensos a padecer leucemia de la población general (Drabkin HA y Erickson P (1995) Prog Clin Biol Res 393: 169-76; Fong CT y Brodeur GM; (1987) Cancer Genet Cytogenet 28: 55-76). Por lo tanto es plausible plantear como hipótesis que el fallo regulador del ciclo celular en neuronas, incluso en etapas tempranas (preclínicas) de AD, podría reflejarse en una disfunción reguladora similar del ciclo celular en linfocitos.

Los presentes inventores han mostrado que la respuesta in vitro de los linfocitos al tratamiento con inhibidores de G1 es significativamente menos eficaz en pacientes con enfermedad de Alzheimer que en los sujetos control. Adicionalmente, en sujetos que muestran señales clínicas de enfermedad de Alzheimer incipiente la respuesta linfocítica es similar a la vista en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Estos hallazgos representan pruebas directas de que el fallo del control de transición G1/S no se restringe a neuronas en pacientes con enfermedad de Alzheimer, sino que también se produce en células periféricas, tales como linfocitos. Descripción de la Invención

La invención se refiere a varias estrategias para intervención terapéutica con el fin de detener la progresión de la enfermedad de Alzheimer o evitar su desarrollo.

Las dos dianas principales de la intervención terapéutica identificadas por el inventor son prevenir/inhibir la reentrada en ciclo celular y progresión al punto de transición G1/S o prevenir/inhibir la progresión del ciclo celular al punto de transición G1/S. La reentrada en el ciclo celular neuronal puede evitarse mediante terapias que actúan como factores de diferenciación o mediante intervenciones que refuerzan las conexiones sinápticas y por lo tanto el estado diferenciado de las neuronas. Las terapias dirigidas a detener la progresión del ciclo de división celular en el punto de transición G1/S incluyen tratamiento con los inhibidores clásicos de división celular, por ejemplo fármacos usados en terapia de cáncer y quimio-prevención.

El inventor ha descubierto sorprendentemente que no todos los agentes que evitan la reentrada en el ciclo celular y la progresión al punto de transición G1/S o que evitan la progresión del ciclo celular en el punto de transición G1/S, serán eficaces en todos los pacientes con Alzheimer. La eficacia terapéutica de diferentes agentes depende de la naturaleza del defecto regulador del ciclo celular subyacente presente en el paciente a tratar. El agente preferido para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer variará por lo tanto de paciente a paciente, dependiendo de la naturaleza concreta del defecto regulador del ciclo celular subyacente presente en el paciente particular que se pretende tratar. Aparece un problema, por lo tanto, al seleccionar agentes terapéuticos apropiados por el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

En el presente documento se describe una solución al problema de seleccionar agentes terapéuticos apropiados para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer proporcionando un ensayo in vitro que puede usarse para evaluar la actividad de diferentes agentes en células tomadas del paciente que se desea tratar.

El hallazgo del inventor de que el fallo del control de transición G1/S no se restringe a neuronas en pacientes con enfermedad de Alzheimer, sino que también se produce en células periféricas, tales como linfocitos, ha conducido al desarrollo de un ensayo in vitro que puede usarse para identificar y seleccionar agentes que son eficaces en un paciente particular. La capacidad para seleccionar un agente que funcionará en un paciente dado mediante un ensayo in vitro sencillo es un desarrollo importante. Antes del desarrollo de esta exploración in vitro, simplemente no habría sido posible seleccionar un agente que tenga utilidad clínica en un paciente particular sin “ensayo y error” prolongado, no aceptable éticamente, en ese paciente.

En resumen, el desarrollo de una exploración in vitro que puede usarse para identificar agentes capaces de corregir los defectos reguladores del ciclo celular presentes en pacientes con Alzheimer ha hecho posible por primera vez proporcionar tratamiento eficaz y profilaxis para enfermedad de Alzheimer basándose en la prevención/inhibición de la reentrada en el ciclo celular y progresión al punto de transición G1/S o en la prevención/inhibición de la progresión de ciclo celular en el punto de transición G1/S.

Se describe en el presente documento al menos una sustancia, que es un inhibidor de reentrada en el ciclo celular y progresión a la transición G1/S, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.

También se describe un método para tratar o prevenir la enfermedad de Alzheimer en un paciente humano que comprende administrar a un paciente humano que lo necesite una cantidad eficaz de un inhibidor de la reentrada en el ciclo celular y progresión a la transición G1/S.

Los inhibidores de la reentrada en el ciclo celular y progresión a la transición G1/S pueden actuar mediante diversos mecanismos, por ejemplo inhibición de la transición G0/G1 o inducción de detención del ciclo celular en la fase G0/G1.

Preferiblemente el inhibidor de la reentrada en el ciclo celular y progresión a la transición G1/S será una sustancia que, cuando se evalúa usando en un ensayo in vitro descrito en el presente documento, produce...

1. Uso de dexrazoxano para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que se usan dexrazoxano y doxorrubicina en combinación para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.

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3. Dexrazoxano para su uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.

4. Dexrazoxano y doxorrubicina para su uso en el tratamiento o prevención de la enfermedad de Alzheimer.