USO DE COMPUESTOS DE 4-AMINOQUINOLINAS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS INFLAMATORIOS OCULARES.

Uso de uno o más compuestos de 4-aminoquinolina, o uno de sus análogos o sales farmacéuticamente aceptables como únicos ingredientes activos para la preparación de una composición farmacéutica oftálmica para prevenir o tratar la inflamación ocular con la excepción de la conjuntivitis asociada con la incidencia de complicaciones de otras enfermedades que pueden agravarse por infecciones primarias adenovirales,

rinovirales, de coronavirus humano o del virus de la gripe, en el que la composición farmacéutica oftálmica comprende entre 0,001 nanogramos por ml y 1,00 mg por ml de los ingredientes activos y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en el que dicha composición farmacéutica oftálmica se administra en forma de gotas oftálmicas en una dosis de una a diez gotas en el ojo por día a intervalos de una a diez veces por día

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Nº 60/380926 presentada el 17 de mayo del 2002.

Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de 4-aminoquinolinas para su uso en el tratamiento de inflamación ocular de etiología diversa tales como factores de enfermedades 5 inmunológicas, cirugía, lesión química o mecánica, lesión debida a exposición a radiación, rayos infrarrojos o ultravioleta, cambios o distrofias degenerativos, etiología alérgica o infecciosa. Dicha inflamación ocular también puede presentarse como xeroftalmia o un trastorno de la superficie ocular.

Más particularmente, esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas oftálmicas que comprenden uno o más compuestos de 4-aminoquinolinas, usados para el tratamiento de la malaria y de la artritis reumatoide, 10 para el tratamiento de la inflamación ocular.

Más específicamente, esta invención se refiere a una composición farmacéutica oftálmica que comprende uno o más compuestos de 4-aminoquinolinas, o uno de sus análogos o sales farmacéuticamente aceptables, como los únicos ingredientes activos para su uso en la prevención o tratamiento de inflamación ocular, a excepción de conjuntivitis asociada con la frecuencia de complicaciones de otras enfermedades que pueden agravarse por 15 infecciones primarias adenovirales, rinovirales, coronavirus humano o virus de la gripe, en el que la composición farmacéutica oftálmica comprende entre 0,001 nanogramos por ml y 1,00 mg por ml de los ingredientes activos y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable y en el que dicha composición farmacéutica oftálmica se administra en forma de gotas oftálmicas en una dosis de una a diez gotas al día en el ojo, a intervalos de una a diez veces al día. 20

Adicionalmente, esta invención se refiere a una composición farmacéutica oftálmica que comprende uno o más compuestos 4-aminoquinolina, o uno de sus análogos o sales farmacéuticamente aceptables como los únicos ingredientes activos para su uso en la prevención o tratamiento de lesiones oculares debido a la exposición por radiación, rayos infrarrojo o ultravioleta, traumatismo debido a cirugía, factores inmunológicos, lesión mecánica o química, en el que la composición farmacéutica oftálmica comprende entre 0,001 nanogramos por ml y 1,00 mg por 25 ml de los ingredientes activos y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable y en el que dicha composición farmacéutica oftálmica se administra en forma de gotas oftálmicas en una dosis de una a diez gotas diarias en el ojo, a intervalos de una a diez veces al día. Las composiciones farmacéuticas oftálmicas, mencionadas anteriormente, permiten administrar, directamente en el ojo, los compuestos 4-aminoquinolinas a través de las rutas corneal, conjuntiva, subconjuntiva e intravítrea para alcanzar niveles oculares prolongados del agente activo, sin 30 administración oral o parenteral. La administración ocular evita los graves efectos secundarios de administrar sistémicamente los compuestos 4-aminoquinolinas, manteniendo al mismo tiempo niveles de dosificación eficaces en el ojo. La cloroquina, un fármaco genérico representativo, nunca se ha usado para el tratamiento ocular mediante la composición y el uso descrito en este documento.

Los trastornos inflamatorios oculares se han identificado histológicamente como complejos y amenazantes 35 para la visión. Aunque para su tratamiento existen numerosos agentes y composiciones farmacéuticas, su perfil, en cuanto a efectos secundarios, y eficacia no son muy deseados. Los efectos secundarios no pueden aceptarse en un paciente en particular o si se requiere su uso prolongado. La presente invención proporciona una nueva y original composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de inflamación ocular.

La inflamación ocular puede localizarse en un ojo, en los dos o puede formar parte de un proceso 40 inflamatorio más generalizado. Su etiología puede ser infección, alergia, reacciones inmunológicas o como respuesta a cirugía, lesión o deberse a otras causas. La inflamación ocular produce dolor, irritación, lagrimeo, amenaza la función visual del ojo y también puede cambiar las propiedades ópticas del ojo. La inflamación puede presentarse como uveítis o queratoconjuntivitis. La inflamación también puede presentarse como “xeroftalmia” o como un trastorno de la superficie ocular. 45

La uveítis es una inflamación de la úvea, la capa central del tejido por detrás del blanco del ojo. Se sabe poco sobre la causa de la uveítis, pero se la asocian diversas enfermedades. La uveítis se ha tratado con diversas clases de compuestos, incluyendo agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos tales como dexametasona, fluorometolona, prednisolona, indometacina, aspirina, flubiprofeno y diclofenaco. Sin embargo, varios casos de uveítis no son sensibles o se hacen resistentes a estos fármacos. Kulkarni P., 17 (2) JOURNAL OF OCULAR 50 PHARMACOLOGY AND THERAPEUTICS 181-7 (2001). Con el uso tópico de fármacos antiinflamatorios no esteroideos se han descrito graves efectos secundarios, que incluyen cataratas, glaucoma, cicatrización tardía de heridas y producción modificada de prostaglandinas, Id., en 181 y agravantes en la cornea, que incluyen ulceración, perforación, ablandamiento de la cornea y de la esclerótica. Guidera, AC, Luchs, JI, Udell, IJ, 108 OPHTHALMOLOGY 936-944 (2001). Se sabe que los esteroides producen presión ocular aumentada, cataratas, 55 sobreinfecciones e inmunidad reducida a infecciones. Olsen, EG & Davanger M, 62(6) ACTA OPHTALMOL 893-9 (1984).

En la uveítis se usa, por vía oral, Tracolimus, un inmunosupresor más novedoso, pero puede producir graves efectos secundarios similares a los observados con la ciclosporina, que incluyen disfunción renal y trastornos neurológicos. Kulkarni, en 183. El uso de Ciclosporina A está adicionalmente limitado por su baja penetración en el ojo. Van der Bijl, P, van Eyk, AD & Meyer, D 20(5) CC:\PROGRAM FILES\MY DOCUMENTS\DR RAUTPCT DRAFT.DOCORNEA 505-8, 505 (2001). También se han usado inhibidores de la aldosa reductasa, especialmente 5 en pacientes diabéticos. Patente de Estados Unidos Nº 4.600.717, de York. La fribronectina también ha tratado de mejorar la cicatrización, pero la velocidad de cierre del defecto no se modificó en el grupo tratado. Phan, TM 30(3) Invest Ophthamol Vis Sci 377-385, 381 (1989).

Para tratar la queratoconjuntivitis vernal se han usado estabilizadores de mastocitos, tales como, lodoxamina y cromolín sódico tópicos. Avunduk, AM, et al, 107 OPHTHALMOLOGY 1333-1337 (2000). El 10 nedrocromil sódico tiene un perfil de seguridad similar al del cromolín sódico. Verin PJ, Dicker ID, Mortemousque B, 29 (4) CLIN EXP ALLERGY 529-36 (1999). Frecuentemente, la queratoconjuntivitis vernal se controla con esteroides tópicos, pero los efectos secundarios que amenazan la visión son peores que la enfermedad subyacente, que normalmente es auto-limitante y se soluciona con la edad del paciente. Verin, 28(S6) ALLERGY 44 - (1998).

En el tratamiento de úlcera de Mooren, queratoconjuntivitis vernal, queratitis ulcerosa, asociada con artritis 15 reumatoide, uveítis anterior y queratitis punteada de Thygeson, se han usado inmunosupresores tales como Ciclosporina A tópica. Kulkarni, P., 109 OPHTHALMOLOGY 845-850 (2002). En algunos pacientes puede producirse la reaparición. Field, AJ, Gottsch, JD, 23(4) AUST N ZEALAND J OPHTHALMOLOGY 333-334 (1995). El cidofovir al 1% se ha usado en queratoconjuntivitis adenoviral aguda pero está limitado por toxicidad local que incluye quemosis y queratitis epitelial punteada por inyección conjuntival durante el transcurso del tratamiento e infiltrados 20 subepiteliales. Esto puede producir un eritema atípico y molesto en la piel de los párpados e inyección conjuntival pronunciada que podría diferenciarse de la inflamación conjuntival adenoviral en solitario. Hillenkamp, et al 109 OPHTHALMOLOGY 845-850, 847 (2002).

Los investigadores han estudiado el uso del factor de crecimiento epidérmico humano en reepitelización postqueratoplastia sin éxito, a pesar de los prometedores datos anteriores en animales, sin beneficio sobre la 25 cicatrización epitelial. Dellaert MJ, et al, 81 BR J OPHTHALMOL 391-395 (1997).

Por consiguiente, existe una necesidad de nuevas composiciones farmacéuticas oftálmicas que traten de manera segura y eficaz los estados de inflamación ocular.

Se ha descrito que las 4-aminoquinolinas tienen una fuerte... [Seguir leyendo]

1. Uso de uno o más compuestos de 4-aminoquinolina, o uno de sus análogos o sales farmacéuticamente aceptables como únicos ingredientes activos para la preparación de una composición farmacéutica oftálmica para prevenir o tratar la inflamación ocular con la excepción de la conjuntivitis asociada con la incidencia de complicaciones de otras enfermedades que pueden agravarse por infecciones primarias adenovirales, rinovirales, de coronavirus humano o del virus de la gripe, en el que la composición farmacéutica oftálmica comprende entre 0,001 5 nanogramos por ml y 1,00 mg por ml de los ingredientes activos y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable,

y en el que dicha composición farmacéutica oftálmica se administra en forma de gotas oftálmicas en una dosis de una a diez gotas en el ojo por día a intervalos de una a diez veces por día.

2. Uso de uno o más compuestos de 4-aminoquinolina, o uno de sus análogos o sales farmacéuticamente 10 aceptables como únicos ingredientes activos para la preparación de una composición farmacéutica oftálmica para prevenir o tratar lesiones en el ojo debidas a exposición a radiación, rayos infrarrojos o ultravioletas, traumatismos debidos a cirugía, factores inmunológicos, lesión mecánica o química, en la que la composición farmacéutica oftálmica comprende entre 0,001 nanogramos por ml y 1,00 mg por ml de los ingredientes activos y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable, 15

y en el que dicha composición farmacéutica oftálmica se administra en forma de gotas oftálmicas en una dosis de una a diez gotas en el ojo por día a intervalos de una o diez veces por día.

3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en el que el principio activo comprende cloroquina o sus derivados.

4. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el principio activo comprende sulfato de hidroxicloroquina.

5. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el principio activo comprende fosfato de cloroquina. 20

6. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el principio activo comprende amodiaquina.

7. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho compuesto de 4-aminoquinolina se selecciona entre el grupo que consiste en:

(1S,2S)-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(bencil)-ciclohexano-1,2-diamina,

(1S,2S)-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-cloro-bencil)-ciclohexano-1,2-diamina, 25

(1S,2S)-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N2-(4-dimetilamino-bencil)-ciclohexano-1,2-diamina,

cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dimetilamimo-bencil)-ciclohexano-1,4-diamina,

cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(bencil)-ciclohexano-1,4-diamina,

cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3-cloro-bencil)-ciclohexano-1,4-diamina,

cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2-hidroxi-4-metoxi-bencil)-ciclohexano-1,4-diamina, 30

cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(3,5-dimetoxi-bencil)-ciclohexano-1,4-diamina,

cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-metilsulfanil-bencil)-ciclohexano-1,4-diamina,

cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dietilamino-bencil)-ciclohexano-1,4-diamina,

cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(bifenil-4-ilmetil)-ciclohexano-1,4-diamina

trans-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-2-(3,5-dimetoxi-fenil)-etil-ciclohexano-1,4-diamina, 35

cis-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-metoxi-bencil)-ciclohexano-1,4-diamina,

trans-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(4-dimetilamino-bencil)-ciclohexano-1,4-diamina y

trans-N1-(7-cloro-quinolin-4-il)-N4-(2,6-difluoro-bencil)-ciclohexano-1,4-diamina.

8. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho compuesto de 4-aminoquinolina se selecciona entre el grupo que consiste en: 40

Fosfato de Cloroquina

Quinolina, 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil)amino)-, sulfato,

Quinolina, 4-((4-(bis(2-cloroetil)amino)-1-metilbutil)amino)-7-cloro-, diclorhidrato

N,N-Dideetilcloroquina,

Quinolina, 4-(2-bis(2-cloroetil)amino)etilamino)-7-cloro-, diclorhidrato, monohidrato,

Quinolina, 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil)amino)-, difosfato, (-)-,

Quinolina, 4-(p-bis(2-cloroetil)aminofeniletilamino)-7-cloro-, monoclorhidrato 5

Cloroquina

3-Metilcloroquina

Ácido salicílico, 4-acetamido-, comp. con 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil)amino)quinolina,

Hidroxicloroquina

Quinolina, 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbuti)amino)-, mezclado con nitrito sódico, 10

Sulfato de Hidroxicloroquina,

Quinolina, 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilbutil)amino)-, difosfato,

Quinolina, 7-cloro-4-((4-(dietilamino)-1-metilamino)-, fosfato,

Desetilcloroquina,

Clorhidrato de Cloroquina, 15

Ácido L-ascórbico, comp. con N(4)-(7-cloro-4-quinolinil)-N(1),N(1)-dietil-1,4-pentanodiamina,

N,N-Dideetilcloroquina,

Amodiaquina.

9. El uso de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que dicho compuesto de 4-aminoquinolina se selecciona entre el grupo que consiste en mefloquina, y cletoquina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 20

10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en el que dicha composición farmacéutica comprende adicionalmente una o más composiciones farmacéuticas oftálmicas adicionales, en el que dichas una o más composiciones farmacéuticas oftálmicas adicionales se seleccionan del grupo que consiste en agentes tamponantes, tensioactivos, conservantes y humectantes oftálmicos, agentes que confieren tonicidad, agentes que confieren viscosidad, potenciadores de la absorción adecuados, agentes estabilizantes, agentes 25 metálicos quelantes, o potenciadores de la solubilidad de fármacos.

11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 en el que dicha composición farmacéutica oftálmica se formula como una suspensión, solución, bálsamo, pomada, pulverizado, composición liposomal, composición de partículas en nanoemulsión o composición en partículas de quitosano.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que dicho agente humectante es carboximetilcelulosa, 30 hidroxipropil metilcelulosa, glicerina, manitol, alcohol de polivinilo o hidroxietilcelulosa y el agente de dilución es agua, agua destilada, agua estéril, o lágrimas artificiales, en el que el agente humectante está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,001% a aproximadamente el 10%.

13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicha composición farmacéutica oftálmica se administra directamente por vía tópica en el ojo. 35

14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y de 3 a 13 en el que dicha inflamación ocular se relaciona con una enfermedad ocular seleccionada del grupo que consiste en alergia, infección, dolor ocular, inflamación no infecciosa desencadenada por cambios degenerativos, distrofias, o retinitis pigmentaria.

15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y de 3 a 14 en el que dicha inflamación ocular se relaciona con dos enfermedades oculares seleccionadas del grupo que consiste en urticaria, conjuntivitis 40 alérgica, queratitis, conjuntivitis vernal, inflamación ocular, respuestas alérgicas oculares, uveítis, iritis, iridociclitis, escleritis, episcleritis, coroiditis, neuritis óptica, úlcera de Mooren, queratitis ulcerosa asociada con artritis reumatoide, uveítis anterior, queratitis punteada de Thygeson u otras reacciones inmunológicas, ojo seco o enfermedades de la superficie ocular.

16. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y de 3 a 15, en el que dicha inflamación 45

ocular se relaciona con una infección ocular por una o más bacterias, virus, hongos, clamidia o ameba.

17. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y de 3 a 16, en el que dicha inflamación ocular es una uveítis seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Behcet, pars planitis, uveítis idiopática, sarcoidosis ocular, oftalmia simpática, vitritis idiopática, vitritis, o uveítis resultante de traumatismo.

18. Una composición farmacéutica oftálmica que comprende uno o más compuestos de 4-aminoquinolina o uno 5 de sus análogos o sales farmacéuticamente aceptables como los únicos ingredientes activos para su uso en la prevención o el tratamiento de inflamación ocular con la excepción de conjuntivitis asociada con la frecuencia de complicaciones de otras enfermedades que pueden agravarse por infecciones primarias adenovirales, rinovirales, coronavirus humano o virus de la gripe, en el que la composición farmacéutica oftálmica comprende entre 0,001 nanogramos por ml y 1,00 mg por ml de los ingredientes activos y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente 10 aceptable,

y en el que dicha composición farmacéutica oftálmica se administra en forma de gotas oftálmicas en una dosis de una a diez gotas en el ojo diarias a intervalos de uno a diez veces al día.

19. Una composición farmacéutica oftálmica que comprende uno más compuestos de 4-aminoquinolina, o uno de sus análogos o sales farmacéuticamente aceptables como los únicos ingredientes activos para su uso en la 15 prevención o tratamiento de lesiones oculares debido a exposición a radiación, rayos infrarrojo o ultravioleta, lesión debido a cirugía, factores inmunológicos, lesión mecánica o química, en el que la composición farmacéutica oftálmica comprende entre 0,001 nanogramos por ml y 1,00 mg por ml de los ingredientes activos y opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable y en el que dicha composición farmacéutica aceptable se administra en forma de gotas oftálmicas en una dosis de una a diez gotas en el ojo diarias a intervalos de uno a diez veces al día. 20

20. La composición farmacéutica oftálmica de las reivindicaciones 18 o 19 en el que el principio activo comprende cloroquina o sus derivados, sulfato de hidrocloroquina, fosfato de cloroquina o amodiaquina.