USO DE 4,17 BETA-DIHIDROXIANDROST-4-EN-3-ONA PARA TRATAR CÁNCERES.

Uso de 4,17ß-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o ésteres en la preparación de una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de cáncer de mama,

carcinoma endometrial, carcinoma de cérvix, carcinoma ovárico epitelial, carcinoma uterino (falopiano), fibroadenoma, macromastia (peri-postmenopáusica), mastopatía, mioma, o tumores secundarios o metastásicos derivados de los mismos

La presente invención se refiere a nuevos usos de 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona (en adelante 4-hidroxitestosterona) y sus sales y ésteres, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y al uso de dichos compuestos para la profilaxis y el tratamiento de ciertas enfermedades de mamíferos que se definen en la reivindicación 1, en particular cánceres. 5

Después del cáncer colorrectal, el cáncer de mama es la enfermedad cancerosa más frecuente en el mundo occidental a pesar del hecho de que afecta casi exclusivamente a las mujeres. En Alemania, el cáncer de mama asciende aproximadamente al 20% de todos los tipos de cáncer que se diagnostican en mujeres. En la mayoría de los casos, la terapia consiste en la extirpación quirúrgica del tumor (lumpectomía) o la extirpación completa de la mama afectada si el tamaño del tumor impide la terapia de 10 conservación de la mama. En ambos casos la operación va seguida por una terapia de medicación. Una complicación particular de los carcinomas de mama es el alto potencial de extensión metastásica en otros órganos, particularmente hígado, cerebro, huesos y piel. Por lo tanto la operación va seguida por terapia de medicación (terapia adyuvante). Esta terapia también apunta a impedir la recurrencia de la enfermedad. 15

Si los tumores extirpados exhiben receptores de estrógeno, se usan antiestrógenos (Tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa). La falta de receptores de estrógeno conduce a una terapia de medicación postoperatoria que usa fármacos citoestáticos.

El Tamoxifeno se une al receptor de estrógeno (RE) y bloquea el efecto estimulante del crecimiento de los estrógenos. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la etapa final en la producción 20 de estrógenos desde precursores androgénicos (esteroides c-19). Unos y otros se unen irreversiblemente al sitio activo de la enzima (inactivadores de la aromatasa, esto es inhibidores de la aromatasa esteroideos: 4-hidroxiandrostenodiona (Formestano = Lentaron®), o Exemestano (Aromasin®) o inhiben competitivamente la parte de citocromo p450 de la enzima. (Inhibidores de la aromatasa no esteroideos: Anastrozol (Arimidex®) y Letrozol (Femara®). 25

El conocimiento de usar Formestano para el tratamiento de cáncer de mama se puede evidenciar, por ejemplo, desde "THE MERCK INDEX" 2001, Merck & Co., Whitehouse Station, NJ, XP-002403136.

Si el cáncer de mama exhibe sobreexpresión del gen Her2neu, se administran por vía intravenosa anticuerpos contra esta proteína de la superficie celular tal como por ejemplo Trastuzumab 30 (Herceptin®).

Los datos básicos y clínicos indican que los metabolitos aromatizados de andrógenos, esto es los estrógenos, son las hormonas implicadas en los cambios celulares patógenos asociados con el crecimiento de algunos cánceres que dependen de hormonas, tales como carcinomas de mama, endometriales y ováricos. Recientemente se ha aceptado la aromatasa como una enzima que es capaz 35 de sintetizar estradiol directamente en tumores.

Se forman finalmente estrógenos endógenos a partir de androstenodiona o testosterona indistintamente como precursores inmediatos. Se ha visto que la producción local de estrógenos en el tejido de la mama, especialmente en las propias células del tumor, es de gran importancia para la terapia de la enfermedad. En este contexto, se había considerado que la aromatización del anillo esteroídico A 40 realizada por la enzima aromatasa, y su inhibición desempeñaban un papel principal en las aproximaciones contra el cáncer de mama.

Con anterioridad a la presente invención, las aproximaciones terapéuticas convencionales para combatir el cáncer de mama en las mujeres - además de otros conceptos basados en antagonistas de receptor de estrógeno o anticuerpos terapéuticos - se enfocaron por tanto sobre la propia acción 45 inhibidora de la aromatasa. Por consiguiente, se han descrito sustancias esteroideas de las que se ha informado que están provistas de acción inhibidora de la aromatasa, por ejemplo ∆1-testololactona [Pat. EE.UU. 2.744.120], 4-hidroxi-androst-4-en-3,17-diona y ésteres de la misma [véase, por ejemplo, Pat. EE.UU. 4.235.893], 10-(1,2-propadienil)-estr-4-en-3,17-diona [Pat. EE.UU. 4.289.762], 10-(2-propinil)-estr-4-en-3,17-diona [J. Amer. Chem. Soc., 103, 3221(1981) y Pat. EE.UU. 4.322.416], derivados de 19-50 tioandrosteno (Solicitud Pat. Europea 100566), androsta-9,6-dien-3,17-diona, androsta-1,4,6-trien-3,17-diona [Solicitud Pat. G.B. 2.100.601A] y androsta-1,9-dien-3,17-diona [Cancer Res. (Suppl.) 42,3327(1982)].

Sin embargo, estudios clínicos realizados con antagonistas de receptor de estrógeno (RE) e inhibidores de la aromatasa mostraron que estos compuestos no eran capaces de ejercer un efecto 55 inhibidor significativo y suficiente sobre la proliferación y/o el crecimiento del tumor. Por ejemplo, la terapia basada en Tamoxifeno® presenta inconvenientes tales como taquifilaxia (fallo de la terapia) y el hecho de que sus efectos en algunas células sean similares a los del estrógeno (por ejemplo, riesgo de trombosis y cáncer endometrial) es la razón por la que no se puede administrar Tamoxifeno® durante un período más largo de 3 a 5 años. Fármacos más nuevos tales como los inhibidores de la aromatasa en 60 principio solo se pueden usar en mujeres postmenopáusicas y, adicionalmente, solo son eficaces en tumores RE-positivos.

Se pudo poner de manifiesto (J. Szelei y col., "Androgen-Induced Inhibition of Proliferation in Human Breast Cancer MCF7 Cells Transfected with Androgen Receptor", Endocrinol, 138, nº 4, 1406-1412, 1997) que células transfectadas estables que expresan RA adquieren la capacidad de responder al andrógeno provocando el final de la proliferación celular. Un informe más reciente (J. Ortmann y col., "Testosterone and 5α-dihydrotestosterone inhibit in vitro growth of human breast cancer cell lines", 5 Gynecol. Endocrinol. 2002; 16:113-120) muestra que testosterona y 5α-dihidrotestosterona (DHT) pueden inhibir la proliferación celular en ciertas líneas celulares. La propia testosterona tiene efecto similar. Sin embargo, su utilidad clínica está obstaculizada por el hecho de que experimenta metabolización rápida bien a estradiol o bien a dihidrotestosterona (DHT). La formación local de estradiol a partir de testosterona dentro del cáncer de mama por la actividad de la aromatasa local fomenta el crecimiento del 10 cáncer.

El documento BE55152 (correspondiente a CA639855A) se refiere al suministro de una entonces nueva clase de esteroides que se caracteriza por la sustitución 4-cloro y 4-flúor en la estructura de androst-4-en-3-ona. Este documento indica una correlación entre los compuestos esteroideos proporcionados novedosamente y las sustancias anabólicas conocidas con anterioridad y su uso para 15 tratar cáncer mamario, ciertas disfunciones ováricas, etc. En el ejemplo 24, se menciona 4-hidroxi-testosterona-17-acetato como compuesto de referencia probado en cuanto a su actividad farmacológica, específicamente en términos de sus propiedades anabólicas y androgénicas, en relación con los nuevos compuestos suministrados.

Así pues, hay una alta demanda de compuestos específicos alternativos de receptor de 20 andrógeno (RA) que ejerzan efectos similares a testosterona (en particular efectos anabólicos) en células y tejidos RA positivos y no sean metabolizados por aromatasa ni transformadas en DHT por 5-alfa-reductasa.

La presente invención proporciona 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona y sus sales y ésteres para usos médicos específicos según se definen en las reivindicaciones 1, 5 y 6 así como una composición 25 farmacéutica según la reivindicación 7, respectivamente. La presente invención también proporciona una medicación según la reivindicación 9. Realizaciones preferidas se exponen en las subreivindicaciones.

Según la presente invención, se ha descubierto la eficacia terapéutica de 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona en un contexto sorprendentemente nuevo, que facilita aplicaciones médicas valiosas. Como resultado, la presente invención implica el uso de 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o 30 ésteres para profilaxis o tratamiento contra cáncer de mama (en particular carcinoma de mama ductal, medular y lobular), carcinoma endometrial, carcinoma de cérvix, carcinoma ovárico epitelial, carcinoma uterino (falopiano), fibroadenoma, macromastia (peri-postmenopáusica), mastopatía, mioma, y tumores secundarios o metastásicos derivados de los mismos....

1. Uso de 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o ésteres en la preparación de una composición farmacéutica para la profilaxis o el tratamiento de cáncer de mama, carcinoma endometrial, carcinoma de cérvix, carcinoma ovárico epitelial, carcinoma uterino (falopiano), fibroadenoma, macromastia (peri-postmenopáusica), mastopatía, mioma, o tumores secundarios o metastásicos derivados de los mismos. 5

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer de mama es carcinoma de mama ductal, medular o lobular.

3. Uso según la reivindicación 1 o 2, en el que la administración es tópica.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o ésteres se ha de administrar junto con una cantidad eficaz de antagonista(s) de receptor de estrógeno 10 y/o inhibidor(es) de la aromatasa y/o citostático(s) y/o anticuerpos frente a Her2neu.

5. 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o ésteres para uso en la profilaxis o el tratamiento de cáncer de mama, carcinoma endometrial, carcinoma de cérvix, carcinoma ovárico epitelial, carcinoma uterino (falopiano), fibroadenoma, macromastia (peri-postmenopáusica), mastopatía, mioma, o tumores secundarios o metastásicos derivados de los mismos. 15

6. 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o ésteres según la reivindicación 5 para uso en la profilaxis o el tratamiento de carcinoma de mama ductal, medular o lobular.

7. Una composición farmacéutica preparada en una forma para administración tópica y que contiene un vehículo y/o diluyente y, como principio activo, 4,17β-dihidroxiandrost-4-en-3-ona o sus sales o ésteres para uso tópico en terapia, en profilaxis y/o tratamiento de pacientes femeninas. 20

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, que contiene además una cantidad eficaz de antagonista(s) de receptor de estrógeno y/o inhibidor(es) de la aromatasa y/o citostático(s) y/o anticuerpos frente a Her2neu.

9. Medicación que comprende una composición farmacéutica según la reivindicación 7 u 8, para uso en la profilaxis o el tratamiento de cáncer de mama, en particular, carcinoma de mama ductal, 25 medular o lobular.