UN PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE 5-(HALOACETIL)-8-(OXI SUSTITUIDO)-(1H)-QUINOLIN-2-ONAS.

Un proceso para preparar 5-(α-haloacetil)-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-onas que comprende:

(a) hacer reaccionar (i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)quinolin-2-ona; o (ii) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, insitu, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin- 2-ona; (b) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en la Etapa (a) con un compuesto que tiene la Fórmula RL en la presencia de una base y un disolvente para formar 5-acetil-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona, en donde R es un grupo protector y L es un grupo saliente; y (c) hacer reaccionar la 5-acetil-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de halogenación en la presencia de un disolvente para formar una 5-(α-haloacetil)-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona

La presente invención proporciona un proceso para preparar 5-(α-haloacetil)-8-benciloxi-(1H)-quinolin-2-onas tal como 5-(α-cloroacetil)-8-benciloxi-(1H)-quinolin-2-ona, que son intermedios útiles de los cuales se prepara sales de 5-[(R)- 2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona.

Las sales de 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona son agonistas adrenoreceptores β-selectivos con actividad broncodilatadora potente. Por ejemplo, el maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1- hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona es especialmente útil para tratar el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Adicionalmente, se ha mostrado que la sal de maleato tiene una duración de acción muy larga in vitro e in vivo.

La solicitud de patente Internacional WO 95/25104 describe derivados de etanolamina heterocíclicos y procesos para prepararlos.

Amlaiky et al "Dérivés éthers d'oximes à noyau carbostyrile. 4. Synthèses et activités bêta-bloquantes" Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., volumen 19, no.4, 1984, páginas 341-346 describe compuestos de carboestirilo y procesos para prepararlos.

La especificación de patente Europea EP 52016 A describe los compuestos carboestirilo y los procesos para prepararlos.

La especificación de patente española ES 8605239 describe un proceso para preparar ciertos derivados quinolinona.

Valkenberg et al "Friedel-Crafts acylation of aromatics catalysed by supported ionic liquids" Applied Catalysts A: General, volumen 215, 2001, páginas 185-190 discute las elecciones de catalizadores para uso en reacciones de acilación Friedel-Crafts.

La solicitud de patente Internacional WO 00/75114 describe derivados de etanolamina que incluyen 5-[(R)-2-(5,6dietil- indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.

La solicitud de patente Internacional WO 03/42160 y la especificación de patente Europea EP 1446379 A1 describen ciertos derivados de aril anilina con actividad β2-agonista y los métodos para prepararlos.

En un primer aspecto la presente invención proporciona un proceso para preparar 5-(α-haloacetil)-8-oxi sustituido(1H)-quinolin-2-onas que comprende:

(a) hacer reaccionar

(i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)quinolin- 2-ona; o

(ii) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, insitu, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona;

(b) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en la Etapa (a) con un compuesto que tiene la Fórmula RL en la presencia de una base y un disolvente para formar 5-acetil-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona, en donde R es un grupo protector y L es un grupo saliente; y

(c) hacer reaccionar la 5-acetil-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de halogenación en la presencia de un disolvente para formar una 5-(α-haloacetil)-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona.

Este proceso proporciona la 5-(α-cloroacetil)-8-benciloxi-(1H)-quinolin-2-ona en producción y alta selectividad, y minimiza o elimina la formación de regioisómeros, tales como 7-acetil-8-benciloxi-(1H)-quinolin-2-ona-(1H).

En una realización de la invención, la Etapa (a) involucra preferiblemente hacer reaccionar 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2ºna con un agente de acilación y un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.

En otra realización de la invención, la Etapa (a) involucra preferiblemente hacer reaccionar 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2ºna con un agente de acilación para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, in-situ, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.

En una realización adicional de la invención, la Etapa (a) involucra preferiblemente hacer reaccionar 8-acetoxi-(1H)quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.

Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:

"Halo" o "halógeno" como se utiliza aquí denota un elemento que pertenece al grupo 17 (grupo formado VII) de la Tabla Periódica de los Elementos, que puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente halo o halógeno es cloro, bromo o yodo.

"Grupo alifático C1-C18" como se utiliza aquí denota un grupo alifático que tiene 1 a 18 átomos de carbono. Preferiblemente el grupo alifático C1-C18 es etilo, propilo o butilo.

"Grupo aromático C4-C18" como se utiliza aquí denota un grupo aromático que tiene 4 a 18 átomos de carbono.

"Alquilo" como se utiliza aquí denota alquilo de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquilo C1C10, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc -butilo, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, nonilo recto o ramificado o decilo recto o ramificado. Preferiblemente alquilo es alquilo C1-C4.

"Arilo" como se utiliza aquí denota arilo C6-C14, preferiblemente arilo C6-C10, y se puede, por ejemplo, sustituir mediante por lo menos un grupo seleccionado de mercapto, dialquilamino, nitro, alcoxi, halógeno, ceto, ciano o una combinación. Preferiblemente arilo es fenilo.

"Alcoxi" como se utiliza aquí denota alcoxi de cadena recta o ramificada y puedeser, por ejemplo, alcoxi C1-C10, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc- butoxi o pentoxi recto o ramificado, hexiloxi, -heptiloxi, -octiloxi, -noniloxi o -deciloxi. Preferiblemente alcoxi es alcoxi C1-C4.

"Alquenilo" como se utiliza aquí denota alquenilo de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquenilo C2-C10, tal como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, o pentenilo recto o ramificado, hexenilo, -heptenilo, -octenilo, -nonenilo o -decenilo. El alquenilo preferido es alquenilo C2-C4.

"Cicloalquilo" como se utiliza aquí denota cicloalquilo C3-C10 que tiene 3- a 8-átomos de carbono del anillo y puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexil, cicloheptilo o cicloheptilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir mediante uno, dos o más grupos alquilo C1-C4, particularmente grupos metilo. Preferiblemente, cicloalquilo es cicloalquilo C3-C6.

"Benzocicloalquilo" como se utiliza aquí denota cicloalquilo, por ejemplo, uno de los grupos cicloalquilo C3-C10 mencionados aquí anteriormente, adheridos a dos átomos de carbono adyacentes a un anillo benceno. Preferiblemente, el benzocicloalquilo es benzo-cicloalquilo C5-C6, especialmente, benzociclohexilo (tetrahidronaftilo).

"Cicloalquiloalquilo" como se utiliza aquí denota cicloalquilo C3-C10-alquilo-C1-C10º, en donde el grupo cicloalquilo C3-C10-cicloalquilo tiene 3- a 8-átomos de carbono del anillo y puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo C1C10 mencionados aquí anteriormente, particularmente uno de los grupos alquilo C1-C4, sustituidos mediante uno de los grupos cicloalquilo C3-C10 mencionados aquí anteriormente. Preferiblemente cicloalquiloalquilo es cicloalquilo C3C6-alquilo C1-C4.

"Aralquilo" como se utiliza aquí denota arilo-C6-C10-alquilo-C1-C10 de cadena recta o ramificada y puede ser, por ejemplo, uno de los grupos alquilo C1-C10 mencionados aquí anteriormente, particularmente uno de los grupos alquilo C1-C4, sustituidos mediante fenilo, tolilo, xililo o naftilo. Preferiblemente, aralquilo es fenilo-C1-C4-alquilo, particularmente bencilo o 2-feniloetilo.

"Heterocíclico" como se utiliza aquí denota un grupo heterocíclico monovalente que tiene hasta 20 átomos de carbono y uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el grupo opcionalmente tiene un grupo alquilo, alquilocarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aralquilo adherido a un átomo de nitrógeno o carbono del anillo y que se liga al resto de la molécula a través de un átomo de carbono del anillo, y puede ser, por ejemplo, un grupo, preferiblemente un grupo monocíclico, con un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre,... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para preparar 5-(α-haloacetil)-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-onas que comprende:

(a) hacer reaccionar

(i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)quinolin-2-ona; o

(ii) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, insitu, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin- 2-ona;

(b) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en la Etapa (a) con un compuesto que tiene la Fórmula RL en la presencia de una base y un disolvente para formar 5-acetil-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona, en donde R es un grupo protector y L es un grupo saliente; y

(c) hacer reaccionar la 5-acetil-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de halogenación en la presencia de un disolvente para formar una 5-(α-haloacetil)-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona.

2. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el agente de acilación está presente en una cantidad de 1 equivalentes molares a 1.5 equivalentes molares, con base en los equivalentes molares de 8-hidroxi-(1H)-quinolin2-ona.

3. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 2, en donde el agente de acilación es anhídrido acético o cloruro acetilo.

4. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en donde el ácido Lewis está presente en una cantidad de 3 equivalentes molares a 5 equivalentes molares, con base en los equivalentes molares de 8hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona o en los equivalentes molares de 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona.

5. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 4, en donde el ácido Lewis es trifluoruro de boro, cloruro de aluminio

o tetracloruro de titanio.

6. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en donde la Etapa (a) se conduce en la presencia de un compuesto iónico, en donde el compuesto iónico es un haluro alcalino que se selecciona del grupo que consiste de cloruro de sodio, bromuro de sodio, cloruro de litio y bromuro de litio o un líquido iónico que se selecciona del grupo que consiste de una sal de imidazolinio, sal de piridinio, sal de amonio, sal de fosfonio y sal de sulfonio.

7. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6, en donde el compuesto que tiene la Fórmula RL se selecciona del grupo que consiste de bromuro de α-metilbencilo, cloruro metilo, cloruro bencilo y bromuro bencilo.

8. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, en donde la 5-acetil-8-oxi sustituido(1H)-quinolin-2-ona es 5- acetil-8-benciloxi-(1H)-quinolin-2-ona.

9. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en donde el agente de halogenación se selecciona del grupo que consiste de bromato de sodio y ácido bromhídrico, bromo, N-bromosuccinimida, Nclorosuccinimida, yodo, cloro, cloruro de sulfurilo, benciltrimetilamoniodicloro-yodato, cloruro de cobre, tribromuro de piridinio, tribromuro tetraalquilamonio, cloruro de yodo, ácido clorhídrico y un agente oxidante y sus combinaciones.

10. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 9, en donde el agente de halogenación es benciltrimetilamoniodicloroyodato.

11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en donde la 5-(α-haloacetil)-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2- ona es 5-(α-cloroacetil)-8-benciloxi-(1H)-quinolin-2-ona.

12. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11, en donde en la Etapa (a) el disolvente se selecciona del grupo que consiste de cloruro de metileno, dicloruro de 1,2-etileno, clorobenceno, odicloro-benceno, hidrocarburos C6-C12 alifáticos y sus combinaciones; en la Etapa (b) el disolvente se selecciona del grupo que consiste de acetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, diisopropil éter, 2-metoxietil éter, éter dietileno, cloruro de metileno, agua y sus combinaciones; y en la Etapa (c) el disolvente se selecciona del grupo que consiste

de ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico; acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, tolueno, benceno, tetrahidrofurano, diisopropil éter, 2-metoxietil éter, éter dietileno, cloruro de metileno y sus combinaciones.

13. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12, en donde en la Etapa (a) la

5 temperatura es de 0° C a 160° C; en la Etapa (b) la temperatura es de 20° C a 90° C; y en la Etapa (c) la temperatura es de 10° C a 160° C.

14. Un proceso para preparar las sales de 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)quinolinona-2-ona que comprende:

(a) hacer reaccionar (i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-( 1H)quinolin-2-ona; o

(ii) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, insitu, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin- 2-ona;

(b) hacer reaccionar la 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en la Etapa (i) con un compuesto que tiene la

15 Fórmula RL en la presencia de una base y un disolvente para formar 5-acetil-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona, en donde R es un grupo protector y L es un grupo saliente;

(c) hacer reaccionar la 5-acetil-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de halogenación en la presencia de un disolvente para formar una 5-(α-haloacetil)-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona;

(d) hacer reaccionar una 5-(α-haloacetil)-8-oxi sustituido-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la 20 presencia de un catalizador quiral para formar 8-(oxi sustituido)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona;

(e) tratar la 8-(oxi sustituido)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona con una base en la presencia de un disolvente para formar 8-(oxi sustituido)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona;

(f) hacer reaccionar la 8-oxi sustituido-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la Fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

25 con 2-amino-(5-6-dietil)-indan para formar una mezcla de reacción que contiene los compuestos que tienen las Fórmulas (II), (III) y (IV)

**(Ver fórmula)**

en donde R es un grupo protector;

(g) tratar la mezcla de reacción preparada en la Etapa (f) con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente;

(h) aislar y cristalizar una sal que tiene la Fórmula (V)

**(Ver fórmula)**

en donde R es un grupo protector y A- es un anión;

(i) remover el grupo protector de la sal que tiene la Fórmula (V) en la presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la Fórmula (VI):

**(Ver fórmula)**

en donde A- es un anión; y

(j) tratar la sal que tiene la Fórmula (VI) con un ácido en la presencia de un disolvente para formar la sal de 5-[(R)-2(5,6-dietilindan- 2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la Fórmula (VII)

**(Ver fórmula)**

15 en donde X- es un anión.