El compuesto que es (2R)-2-[[(4-clorofenil)sulfonil][[2-fluoro-4-(1,

2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil]amino]-5,5,5trifluoropentanamida o uno de sus solvatos o hidratos

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Campo de la invención

La presente invención se refiere a (2R)-2-[[(4-clorofenil)sulfonil][[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil]amino]5,5,5-trifluoropentanamida que tiene propiedades de fármaco y que afectan biológicamente, sus composiciones farmacéuticas, procesos de las mismas y procedimientos de uso. El compuesto novedoso posee una inhibición única de producción de péptido A, actuando por lo tanto para evitar la acumulación de péptidos A y/o depósitos de proteína amiloide en el cerebro, y es útil en el tratamiento o retraso de la aparición de la enfermedad de Alzheimer (AD), síndrome de Down, deterioro cognitivo leve y otras afecciones asociadas con el péptido -amiloide.

Antecedentes

La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que comienza con pérdida de memoria y progresa hasta incluir deterioro cognitivo severo, comportamiento alterado, y función motora decrecida (Grundman, M. y col., Arch Neurol. (2004) 61: 59-66; Walsh, D.M. y col., Neuron (2004) 44: 181-193). Es la forma más común de demencia y representa la tercera causa líder de muerte después de trastornos cardiovasculares y cáncer. El coste de la AD es enorme e incluye el sufrimiento de pacientes y familias y la pérdida de productividad de pacientes y cuidadores. No está disponible actualmente ningún tratamiento que evite de forma efectiva la AD o revierta de forma efectiva los síntomas clínicos y la patofisiología subyacente.

Un diagnóstico definitivo de AD para un paciente demente requiere una evaluación histopatológica del número ylocalización de placas neuríticas y enredos neurofibrilares tras autopsia (recomendaciones consenso para el diagnóstico postmortem de la enfermedad de Alzheimer. Neurobiol Aging (1997) 18: S1-2). Se observan alteraciones similares en pacientes con Trisomía 21 (síndrome de Down). Las placas constan principalmente de péptidos amiloides (A) que están formados por una escisión proteolítica por etapas de la proteína precursora de amiloide (APP) mediante enzima de escisión de APP de sitio  (BACE), para generar el extremo N-terminal, y secretasa , para generar el C-terminal (Selkoe, D.J., Physiol Rev. (2001) 81: 741-766). Secretasa  es un complejo de proteínatransmembrana que incluye Nicastrina, APH-1, PEN-2, y bien Presenilina-1 (PS-1) o bien Presenilina-2 (PS-2) (Wolfe, M.S. y col., Science (2004) 305: 1119-1123). Se cree que PS-1 y PS-2 contienen los sitios catalíticos de la secretasa .

A40 es la forma más abundante de A sintetizada (80-90%), mientras que A42 está más estrechamente relacionada con la patogénesis de AD. En particular, las mutaciones en los genes APP, PS-1, y PS-2 que conducen a formas familiares, raras de AD implican agregados de A42 como las especies tóxicas principales (Selkoe, D.J., Physiol Rev., (2001) 81: 741-766). La evidencia actual sugiere que la A42 oligomérica, protofibrilar e intracelular juega un papel significativo en el proceso de la enfermedad (Cleary, J.P. y col., Nat Neurosci. (2005) 8: 79-84). Los inhibidores de las enzimas que forman A42, tales como secretasa , representan productos terapéuticos potenciales que modifican enfermedades para el tratamiento de AD.

La secretasa  escinde múltiples proteínas transmembrana de tipo I además de APP (Pollack, S.J. y col., Curr Opin Investig Drugs (2005) 6: 35-47). Aunque el significado fisiológico de la mayoría de estos eventos de escisión es desconocido, la evidencia genética indica que la escisión de la secretasa  de Notch se requiere para la señalizaciónde Notch (Artavanis-Tsakonas, S. y col., Science (1999) 284(5415): 770-6; Kadesch, T.; Exp Cell Res. (2000) 260(1): 1-8). En roedores dosificados con inhibidores de secretasa , la toxicidad relacionada con fármacos se ha identificado en el tracto gastrointestinal (GI), timo, y bazo (Searfoss, G.H.; Jordan y col., J Biol Chem. (2003) 278: 46107-46116; Wong, G.T. y col., J Biol Chem. (2004) 279: 12876-12882; Milano, J. y col., Toxicol Sci. (2004) 82: 341-358). Estas toxicidades están probablemente ligadas a la inhibición de la señalización Notch (Jensen, J. y col., Nat Genet. (2000), 24: 36-44).

La identificación de toxicidad basada en mecanismos suscita la cuestión de si se puede lograr un índice terapéutico aceptable con inhibidores de secretasa . La inhibición selectiva de formación de A durante el procesamiento deNotch, farmacocinética, disposición de fármacos y/o farmacodinámicas específicas de tejido podrían impactar margen terapéutico.

La evidencia sugiere que una reducción en los niveles de Aβ mediante inhibición de secretasa  puede evitar laaparición y progresión de AD (Selkoe, D. Physiol. Rev. (2001) 81: 741-766; Wolfe, M., J. Med. Chem. (2001), 44: 2039-2060). Hay datos emergentes para el papel de Aβ en otras enfermedades, incluyendo deterioro cognitivo leve (MCI), síndrome de Down, angiopatía cerebral amiloide (CAA), demencia con cuerpos de Lewy (DLB), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), miositis por cuerpos de inclusión (IBM), y degeneración macular relacionada con la edad. Ventajosamente, los compuestos que inhiben secretasa  y reducen producción de A se podrían usar para trataréstas u otras enfermedades dependientes de Aβ.

La producción en exceso y/o la eliminación reducida de Aβ causa CAA (Thal, D. y otros, J. Neuropath. Exp. Neuro. (2002) 61: 282-293). En estos pacientes, los depósitos amiloides vasculares causan degeneración de paredes vasculares y aneurismas que pueden ser responsables del 10-15% de apoplejías hemorrágicas en pacientes mayores. Como en AD, las mutaciones en el gen que codifica Aβ conducen a una forma de aparición temprana deCAA, referida como hemorragia cerebral con amiloidosis del tipo holandés, y los ratones que expresan esta proteína mutante desarrollan CAA que es similar a pacientes. Compuestos que específicamente se dirigen a secretasa  podrían reducir o evitar CAA.

La DLB se manifiesta con alucinaciones visuales, ilusiones, y parkinson. De forma interesante, las mutaciones familiares de la AD que causan depósitos de Aβ pueden causar también cuerpos de Lewy y síntomas de DLB

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(Yokota, O. y col., Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104: 637-648). Además, los pacientes esporádicos de DLB tienen depósitos de Aβ similares a aquellos en AD (Deramecourt, V. y col., J Neuropathol Exp Neurol (2006) 65: 278-288). Basados en estos datos, Aβ probablemente conduce a patología de cuerpos de Lewy en DLB y, por lo tanto, los inhibidores de secretasa  podrían reducir o evitar la DLB.

Aproximadamente el 25% de los pacientes de ALS tienen demencia o afasia significativas (Hamilton, R.L. y col., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522). La mayoría (~60%) de estos pacientes, designados ALS-D, contienen inclusiones positivas de ubiquitina compuestas principalmente de la proteína TDP-43 (Neumann, M. y col., Science (2006) 314: 130-133). Aproximadamente el 30% de los pacientes de ALS-D tienen placas amiloides consistentes con demencia causada por Aβ (Hamilton, R.L. y col., Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107: 515-522). Estos pacientes serían identificables con agentes de formación de imagen de amiloide y potencialmente tratables con inhibidores de secretasa .

La IBM es una enfermedad del músculo esquelético rara degenerativa relacionada con la edad. La aparición de depósitos de Aβ en músculo con IBM y la recapitulación de varios aspectos de la enfermedad dirigiendo sobreexpresión de APP a músculo en ratones transgénicos sustenta el papel de Aβ en IBM (revisado en Murphy,

M.P. y col., Neurology (2006) 66: S65-68). Los compuestos que específicamente se dirigen a secretasa  podríanreducir o evitar IBM.

En la degeneración macular asociada con la edad, se ha identificado a Aβ como uno de varios componentes de las drusas, depósitos extracelulares debajo del epitelio pigmentario retinal (RPE) (Anderson, D.H. y col., Exp Eye Res (2004) 78: 243-256). Un estudio reciente ha mostrado vínculos potenciales entre Aβ y degeneración macular en ratones (Yoshida, T. y col., J Clin Invest (2005) 115: 2793-2800). Se han encontrado incrementos en deposición de Aβ y cataratas supranucleares en pacientes de AD (Goldstein, L.E. y col., Lancet (2003) 361: 1258-1265). Los compuestos... [Seguir leyendo]

1. El compuesto que es (2R)-2-[[(4-clorofenil)sulfonil][[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil]amino]-5,5,5trifluoropentanamida o uno de sus solvatos o hidratos.

2. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de (2R)-2-[[(45 clorofenil)sulfonil][[2-fluoro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]metil]amino]-5,5,5-trifluoropentanamida o uno de sus solvatos

o hidratos en asociación con un coadyuvante, vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento o el retardo de la aparición de la enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiliode cerebral, deterioro cognitivo leve y/o síndrome de Down.

4. El compuesto de la reivindicación 3 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.