TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LUNARES BENIGNOS (NAEVI) CON ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS.

Tratamiento y prevención de lunares benignos (naevi) con artemisinina y sus derivados La presente invención se refiere al tratamiento de lesiones pigmentadas benignas (Naevi) de la piel y de las mucosas, en especial de nevus nevocelular, lentiginosis y lunares de las mucosas con formulaciones de aplicación local, especialmente tópicas, y se refiere también a las formulaciones tópicas adecuadas a tal efecto. Con el término nevus nevocelular se entienden diferentes alteraciones benignas de la piel, lesiones pigmentadas (lunar, peca) que están compuestas desde el punto de vista histológico por las llamadas células nevus. Las células nevus son un desarrollo defectuoso de las células normales formadoras de pigmento, los melanocitos. Los nevus melanocíticos están presentes en casi todo ser humano en un número, tamaño e intensidad de color diferentes. Los nevus pueden ser lesiones pigmentadas situadas a nivel de la piel o salientes por encima del nivel de la piel (esféricos, pediculados o sobrepuestos), en forma de punto o de gran superficie, verrugosos, abultados o lisos, y la coloración va del color de la piel hasta marrón y negro. El número de nevus melanocíticos adquiridos aumenta a lo largo de la vida. Los nevus nevocelulares que presentan una estructura llamativa comportan un riesgo elevado de degeneración. A partir de un nevus nevocelular se puede desarrollar un melanoma maligno, el cáncer de piel negro. En más del 60 por cien de los casos un melanoma maligno surge de un nevus nevocelular. En las últimas décadas se ha registrado un claro aumento de la incidencia del melanoma. Según el estado actual de los conocimientos, no existe ningún tratamiento preventivo ni terapia que impida la degeneración del nevus nevocelular. Los nevus que tienen un mayor riesgo de degenerar se eliminan sobre todo mediante operación. El tratamiento láser tiene su importancia más bien en aspectos cosméticos. Ambos métodos son invasivos y comportan ciertos riesgos (formación de cicatrices, cambio de color de la piel, etc.) además de elevados costes. La formación de un nevus adquirido empieza siempre con un pequeño puntito rojo, en parte de tamaño microscópico (una hemorragia o un hemangioma). A partir de esta etapa previa del nevus se desarrolla a menudo una lesión más grande, roja y un poco saliente. A partir de las etapas previas de nevus se forman luego los nevus nevocelulares marrones de tamaño, estructura y coloración marrón diferentes. La artemisinina es un sesquiterpen-lactón con un grupo peróxido que hasta el momento se ha examinado y utilizado principalmente como antimalárico de acción sistémica. La artemisinina se disuelve muy mal en agua; pero se han desarrollado derivados de artemisinina que sí se disuelven en agua. Por la patente EPA-0 428 773 se describe la utilización sistemática o tópica de artemisinina y sus derivados para el tratamiento de psoriasis, enfermedades virales (verrugas, molusco contagioso y viruela ovina), enfermedades inducidas por luz ultravioleta (dermatosis lumínica polimorfa, enfermedad vascular del colágeno, queratosis premalignante, síndrome de Bowen, lentigo maligna, cáncer de células basales, cáncer de células escamosas y melanoma maligno), enfermedades de la piel formadoras de vesículas y hemorroides. Galal y otros describen la acción antimicótica de diversos derivados de la artemisinina contra cándida albicans y criptococcus neoformans in vitro (J. Nat. Prod. 2005, 68, 1274-1276). Por la patente U.S.A. 6.127.405 se describe la utilización de arteethus como inhibidor del crecimiento para cepas de bacterias resistentes contra quinolones debido a una mutación de un gen girasa, y también como antimicótico. Por el documento WO 95/34262 A1 se describe la aplicación transdérmica de derivados de la artemisinina en forma de tiritas en el tratamiento o la profilaxis de la malaria. El objetivo de la presente invención es dar a conocer formulaciones de aplicación local, preferentemente tópicas, que son efectivas contra lesiones pigmentadas, en especial contra nevus melanocítico y, de esta manera, también pueden servir para la prevención de cáncer de piel. De acuerdo con la invención, el objetivo se soluciona utilizando un compuesto con la fórmula 2 ES 2 367 845 T3 en la que tiene uno de los significados definidos en la reivindicación 1 para la elaboración de una formulación de aplicación local, especialmente tópica, contra lesiones pigmentadas benignas. Sorprendentemente se ha encontrado que las lesiones pigmentadas de la piel, especialmente aquellas que tienen un origen melanocítico, se dejan tratar muy pronto con éxito de forma local con los principios activos mencionados anteriormente, especialmente con preparaciones tópicas (por ejemplo, cutáneas) y que debido al tratamiento de nevus nevocelular con un compuesto de la fórmula (I) es posible la prevención del cáncer de piel (especialmente del basalioma o melanoma). Además, se ha encontrado que estos principios activos, aplicados de forma local, también son efectivos en la prevención de lesiones pigmentadas benignas, en especial de nevus nevocelular adquirido. En el sentido de la invención se entiende como lesiones pigmentadas benignas en especial: - Nevus (Naevi), especialmente nevus nevocelular (banal o displásico; el nevus nevocelular a menudo es llamado también nevus melanocítico), entre ellos los tres subtipos que se pueden distinguir en función de su lugar de origen: de tipo juntural (zona limítrofe dermis/epidermis), de tipo compuesto (tejido conjuntivo de la dermis) y de tipo dérmico (capas profundas de la dermis), así como los subtipos que pueden ser diferenciados en función del momento de su creación: nevus nevocelular congénito (= lunar) y nevus nevocelular adquirido. Un subgrupo del nevus nevocelular adquirido lo constituyen los nevus recidivantes que se forman tras la eliminación quirúrgica de otra lesión pigmentada benigna. - Lentiginosis (por ejemplo, lunar = Lentigo simplex, manchas de sol = Lentigo solaris, manchas de edad = Lentigo senilis, lentigos por PUVA); - Trastornos de las pigmentaciones por melanina (por ejemplo pecas = efélides); y - Lesiones pigmentadas de las mucosas (por ejemplo, nevus conjuntival en el ojo, nevus en labios, mucosas de la boca o de los órganos sexuales). Los compuestos (I) son efectivos en el tratamiento de todas las lesiones pigmentadas benignas mencionadas anteriormente, especialmente del nevus nevocelular adquirido o congénito. Entre los nevus mencionados anteriormente, los nevus nevocelular displásticos (atípicos) tienen una mayor probabilidad de degenerar en un cáncer de piel y, por lo tanto, se trata de nevus que son tratados preferentemente con los compuestos (I) para la prevención del cáncer de piel. Para alquilo (C1-C6) (por sí mismo o en alcoxi (C1-C6) resultan preferentes metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, sec-hexilo y neo-hexilo. Más preferente es alquilo (C1-C3) rectilíneo, muy preferente es metilo o etilo; es preferente alcoxi (C1-C3), más preferente es metoxi, etoxi o n-propoxi. Para alquenilo (C2-C6) resulta preferente alquenil (C2-C4), por ejemplo vinilo, alilo, 1-metilvinilo, 2-metilvinilo, but-1-en-1-il, but-2-en-1-il, but-3-en-1-il, but-1-en-2-il, but-3-en-2-il, 2,2-dimetilvinilo y 1,2-dimetilvinilo. Para alquinil (C2-C6) son preferentes, por ejemplo, etinil, propargilo, prop-1-in-1-il, but-1-in-1-il, but-2-in-1-il, but-3-in-1-il, but-3-in-2-il, 3-metilbut-1-in-1-il, 3,3-dimetilbut-1-in-il, 1,1-dimetilbut-2-in-1-il y 1,1 dimetilprop-2-in-1-il. Para cicloalquil (C3-C8) resultan preferentes ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil y ciclohexil. Para arilo (C6-C24) resulta preferente arilo (C6-C10), por ejemplo fenil, naft-1-il y naft-2-il. Para aralquilo (C7-C24) resulta preferente aralquilo (C7-C12), por ejemplo, bencilo, fenetilo, naft-1-ilmetil y naft-2-ilmetil. Para ariloxi (C6-C10) resulta preferente fenoxi o o ß-naftoxi. Con artemisinil se designa, en el marco de la invención, un grupo con la fórmula (I) en la que X = CH que puede ser ligado al oxígeno o al nitrógeno a través de la valencia libre del carbono. 10--dihidroartemisinil significa en el marco de la invención O-artemisinil en el que artemisinil tiene el significado antes indicado. Para Z resultan preferentes hidrógeno; alquilo (C1-C6) rectilíneo o ramificado; m- ó p-CH2(C6H4)COOM; COR 3- ; SOR 4 ; SO2OM; SO2NR 7 R 8 ; SO2NH-artemisinilo y POR 4 R 5 . Para el catión M que es farmacéuticamente aceptable se pueden indicar, a título de ejemplo, cationes de metales alcali, por ejemplo litio, sodio o potasio, o bien metales de tierra alcalina, por ejemplo magnesio o calcio, amonio y H + N (R x R y R z ) pudiendo R x , R y , R z ser metilo o etilo independientemente el uno del otro. Para Z como COR 3 resulta preferente que R 3 sea un alquilo... [Seguir leyendo]

10 X es CO, CHOZ ó CHNRZ, Z es hidrógeno, un resto de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) rectilíneo o ramificado, cicloalquil (C3-C8), arilo (C6-C24), aralquilo (C7-C24), m- ó p-CH2(C6H4)COOM, COR 3 , CSR 3 , C(NR 6 )R 3 , SOR 4 , SO2OM, SO2NR 7 R 8 , SO 2 O-artemisinil, SO2NH-artemisinil, POR 4 R 5 ó PSR 4 R 5 , R 3 es un resto de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) rectilíneo o ramificado, 15 cicloalquil (C3-C8), arilo (C6-C24), ariloxi (C6-C10), aralquilo (C7-C24), -(CH2)n-COOM, donde n es un número entero entre 1 y 6, o bien 10--dihidroartemisinil, R 4 y R 5 representan independientemente el uno del otro un resto de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6) o alquinilo (C2-C6) rectilíneo o ramificado, cicloalquil (C3-C8), arilo (C6-C24), aralquilo (C7-C24), OM, ariloxi (C6-C10) o NR 7 R 8 , 20 R 6 es un resto de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) rectilíneo o ramificado, cicloalquil (C3-C8), arilo (C6-C24), aralquilo (C7-C24), M es hidrógeno o un catión farmacéuticamente aceptable, R 7 y R 8 representan independientemente el uno del otro hidrógeno o alquilo (C1-C6) rectilíneo o ramificado, o bien forman conjuntamente alquileno (C4-C6), y 25 R es hidrógeno ó R 6 , para la elaboración de una formulación de aplicación local, preferentemente tópica, que actúa contra lesiones pigmentadas benignas o para la prevención del cáncer de la piel. 30 2. Utilización, según la reivindicación 1, caracterizada porque las lesiones pigmentadas son seleccionadas entre los nevus nevocelulares adquiridos, los nevus nevocelulares congénitos, lentiginosis, en especial lunares, manchas de sol o de edad, trastornos de la pigmentación por melanina tales como pecas, y lesiones pigmentadas de las mucosas. 35 3. Utilización, según la reivindicación 2, caracterizada porque las lesiones pigmentadas son nevus nevocelulares adquiridos, nevus nevocelulares congénitos o lunares. 4. Utilización de un compuesto, tal como se define en la reivindicación 1, con la fórmula (I) para la elaboración de una formulación de aplicación local, en especial tópica, para la prevención del nevus nevocelular adquirido. 5. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el compuesto con la fórmula (I) es artemisinina, dihidroartemisinina, un derivado de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxílico, en especial artesunato, artemeter, arteethus, propilcarbonato de la dihidroartemisinina o bien ácido artelínico. 45 6. Utilización, según la reivindicación 5, caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es artemisinina, dihidroartemisinina o artesunato. ES 2 367 845 T3 7. Utilización, según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque la formulación de aplicación local, en especial tópica, se presenta de forma aplicada sobre una tirita. 8. Tirita con una formulación tópica para el tratamiento de lesiones pigmentadas benignas o para la prevención del cáncer de piel, caracterizada porque la formulación contiene una sustancia activa con la fórmula 9 ES 2 367 845 T3 donde X es CHOZ ó CHNRZ y Z tiene uno de los significados definidos en la reivindicación 1, y es substancialmente libre de sustancias que aumentan la penetración. 9. Tirita, según la reivindicación 8, caracterizada porque X corresponde en la fórmula (I) a CHOZ, Z es m- ó p-CH2(C6H4)COOM ó COR 3- y R 3 es -(CH2)n-COOM. 10. Tirita, según la reivindicación 9, caracterizada porque la sustancia activa es artesunato. 11. Tirita, según la reivindicación 10, caracterizada porque la formulación es una pasta, un ungüento, una suspensión, una solución o una crema, un gel o un aerosol, en especial un ungüento. 12. Tirita, según una de las reivindicaciones 8 a 11, caracterizada porque las lesiones pigmentadas están 15 seleccionadas entre las lesiones pigmentadas definidas en la reivindicación 2.