Una composición farmacéutica que comprende quinagolida en un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en prevenir 5 el síndrome de hiperestimulación ovárica en un sujeto que está siendo tratado para infertilidad con una hormona gonadotropina

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al tratamiento o prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) 10 usando un agonista de dopamina, quinagolida (Norprolac®).

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La infertilidad afecta a alrededor de 5 millones de mujeres americanas en los Estados Unidos (alrededor del 10-15%). Muchos 15 factores pueden responder de la infertilidad incluyendo anormalidades del útero (tal como miomas); disfunción ovárica; endometriosis (la presencia de tejido uterino en localizaciones ectópicas tal como los ovarios); tejido cicatricial de cirugía previa; problemas de tiroides u otros desequilibrios hormonales; 20 enfermedades de transmisión sexual u otras infecciones o infertilidad no explicada (infertilidad idiopática). Una causa principal de la infertilidad es la anovulación crónica debido al hipogonadismo hipoestrogénico. Este trastorno está asociado con estrógeno en suero en el intervalo posmenopáusico, hormona 25 foliculoestimulante (FSH) de normal a baja, lo que produce menstruación irregular o amenorrea. Estas pacientes normalmente tienen niveles normales de prolactina. Una segunda causa de infertilidad se atribuye al hipogonadismo hipergonadotrópico. Estas pacientes tienen niveles de FSH elevados y de estrógenos posmenopáusicos. Esta categoría incluye pacientes con insuficiencia ovárica precoz.

Otras causas de infertilidad incluyen hiperprolactinemia, que produce bajos niveles de hormona luteinizante (LH) y FSH, lo que produce un fallo de la respuesta positiva por 35 retroalimentación de la secreción de gonadotropina inducida por estrógeno; hipotiroidismo, que produce hiperprolactinemia;

disfunción hipotalámica-hipofisaria, causada por baja grasa corporal debido a la pérdida excesiva de peso por ejercicio agotador, trastornos alimenticios o tumores; insuficiencia luteínica (producción insuficiente de progesterona por el ovario 5 o mala respuesta del útero a progesterona); y androgenización, por ejemplo, síndrome de ovario poliquístico (SOP). El SOP se caracteriza por trastornos menstruales (oligomenorrea o hemorragia uterina disfuncional), crecimiento del pelo con patrón masculino aumentado (hirsutismo), acné, alopecia, 10 obesidad e infertilidad (Blankstein et al., Infertility. 1998;

83: 97-102).

Causas aún adicionales de la anovulación incluyen síndrome de ovario resistente, ovaritis autoinmune e insuficiencia ovárica precoz. El síndrome de ovario resistente se caracteriza por amenorrea, hipergonadotropismo endógeno y resistencia a gonadotropinas exógenas. Histológicamente hay una ausencia casi completa de folículos en desarrollo. La causa exacta es desconocida, y hay varias teorías incluyendo una deficiencia en receptores de FSH y LH en el ovario, la presencia de anticuerpos para los receptores de gonadotropinas y un defecto después del receptor. La galactosemia acompaña no pocas veces al síndrome de ovario resistente y puede ser un factor causal. La ovaritis autoinmune se caracteriza por la inflamación de los ovarios lo que produce su destrucción, atrofia y fibrosis con una pérdida de fertilidad y producción hormonal del ovario. Produce insuficiencia ovárica precoz (IOP) en el 10 por ciento de los casos. Las mujeres con IOP tienen menopausia prematura antes de los 40 años de edad.

Por último, los hábitos de la forma de vida tales como el 30 consumo excesivo de alcohol y/o cafeína, fumar, o el consumo de drogas también se asocia con fertilidad disminuida.

La infertilidad típicamente se trata con agentes inductores de la ovulación, normalmente denominados fármacos de fertilidad. Los agentes inductores de la ovulación ejemplares incluyen gonadotropinas menopáusicas humanas (hMG), coriogonadotropina humana (hCG), clomifeno, FSH, hormona luteinizante (LH), hormona

liberadora de gonadotropina (GnRH) y análogos de las mismas y combinaciones de las anteriores (Derman et al., Drug Safety. 1994; 11: 408-21). Estos fármacos funcionan a través de diferentes mecanismos, dependiendo de la causa o causa sospechada de la infertilidad. Por ejemplo, la bromocriptina, un agonista de dopamina, disminuye la secreción de prolactina en mujeres con hiperprolactinemia, mientras que otros agentes tal como clomifeno aumentan la producción de FSH.

Además, la fertilización in vitro (FIV) se usa de forma rutinaria para todos los tipos de infertilidad. La FIV implica un proceso donde los huevos maduros se retiran de los ovarios, se fertilizan con espermatozoides en una placa de laboratorio y después los embriones resultantes se implantan en el útero en varios días. Antes de la retirada de los huevos, los ovarios se estimulan usando fármacos de fertilidad tales como Pergonal® (hMG) o Metrodin® (una combinación de FSH y LH). Algunas variaciones de la FIV incluyen la transferencia intrafalopiana de gametos (TIFG), la transferencia intrafalopiana de zigoto (TIFZ), inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE) e inseminación intrauterina. En la última, se coloca una fracción purificada de espermatozoides muy móviles en el cuello uterino o alto en la cavidad uterina después de la hiperestimulación ovárica (también conocida como “estimulación ovárica controlada”

o “inducción de la ovulación”) con fármacos de fertilidad. La insuficiencia luteínica es más probable que se produzca con niveles mayores de estrógenos producidos durante la inducción de la ovulación, sola o con técnicas de FIV.

Síndrome de hiperestimulación ovárica

30 El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es una complicación de la terapia de inducción ovárica que implica el uso de hormonas gonadotropinas, tales como hCG, durante tratamientos de fertilidad o antes de la FIV y procedimientos relacionados. Se pueden distinguir tres grados de SHO por criterios clínicos y ecográficos. El SHO leve está asociado con molestias abdominales ligeras, incluyendo diarrea y los ovarios

normalmente tienen menos de 5 cm de diámetro en examen ecográfico. Con SHO moderado, los ovarios miden entre 5 y 10 cm y en la forma grave, los ovarios tienen más de 10 cm de diámetro. El SHO grave se caracteriza por la presencia de 5 líquido intraperitoneal libre (ascitis) debido a la permeabilidad vascular aumentada. También se han descrito derrames pleurales, hipotensión y oliguria. La paciente también puede tener trastornos en líquidos y electrolitos y tiene riesgo aumentado de torsión de los ovarios agrandados. El SHO grave se

10 produce en menos del 2% de las pacientes. La hipotensión proviene de la extravasación de líquido rico en proteínas y contracción del volumen vascular, la oliguria/anuria de la perfusión renal reducida debida al volumen vascular reducido y/o ascitis tensa y las indicaciones pulmonares de un diafragma y/o hipotórax elevado. El riesgo de tromboembolia aumenta como resultado de la hemoconcentración, flujo de sangre periférica disminuido e inactividad debido a la dilatación abdominal y dolor. Las complicaciones potencialmente mortales del SHO incluyen insuficiencia renal, síndrome de

20 dificultad respiratoria aguda (ARDS), hemorragia de ruptura ovárica y tromboembolia. Los resultados ecográficos y analíticos ayudan a predecir que pacientes es más probable que desarrollen. Los niveles de estradiol son el indicador más fiable. Un valor de 4000-6000 pg/mL o mayor en el momento de la administración de hCG se correlaciona con un mayor riesgo de desarrollar el síndrome. Además el desarrollo de más de ocho folículos en un ovario también se correlaciona con un riesgo aumentado para SHO. Otros factores de riesgo para SHO incluyen Los siguientes factores aumentan el riesgo independientemente de desarrollar síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO): edad joven, peso corporal bajo, síndrome de ovario poliquístico (SOP), altas dosis de gonadotropinas exógenas; niveles de estradiol en suero absolutos altos o que aumentan rápidamente; y episodios previos de SHO.

35 Tratamiento y prevención. El tratamiento del SHO leve típicamente es el uso de un analgésico oral y evitar las

relaciones sexuales. Para SHO moderado, el tratamiento consiste en analgésicos más potentes, antieméticos y seguimiento frecuente tal como mediante ecografías regulares, seguimiento diario del peso y determinaciones analíticas frecuentes en serie de hematocrito, electrolitos y creatinina en suero. Además, se debe limitar la ingesta de líquidos y el ejercicio agotador. Normalmente se requiere hospitalización para el seguimiento...

1. Una composición farmacéutica que comprende quinagolida en un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en prevenir el síndrome de hiperestimulación ovárica en un sujeto que está siendo tratado para infertilidad con una hormona gonadotropina.

2. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en donde el tratamiento de infertilidad se selecciona del grupo que consiste en fertilización in vitro (FIV), inyección intracitoplásmica de espermatozoides (IICE), transferencia intrafalopiana de gametos (TIFG), transferencia intrafalopiana de zigoto (TIFZ) e inseminación intrauterina durante la estimulación ovárica controlada o inducción de la ovulación.

3. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 o 2, en donde la quinagolida es para administración en un intervalo de dosis de entre alrededor de 0,025 hasta alrededor de 0,6 mg/día.

4. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3 en donde la quinagolida es para administración en un intervalo de dosis de entre alrededor de 0,05 hasta alrededor de 0,3 mg/día.

5. Una composición farmacéutica para su uso según la

reivindicación 3 o 4 para administración empezando el día de 30 administración de coriogonadotropina humana (hCG).

6. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 5 para administración durante al menos alrededor de 6 hasta alrededor de 8 días y/o administración durante entre alrededor de 5 hasta alrededor de 48 días después de la administración de coriogonadotropina humana,

por ejemplo entre alrededor de 7 hasta alrededor de 28 días después de la administración de coriogonadotropina humana.

7. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 3 o 4 para administración antes de desencadenar la ovulación final administrando coriogonadotropina humana.

8. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 7 para administración durante entre alrededor de 5 hasta alrededor de 48 días después de comenzar la administración de gonadotropina para la estimulación ovárica, por ejemplo entre alrededor de 7 hasta alrededor de 28 días después de comenzar la administración de gonadotropina para la estimulación ovárica.

9. Una composición farmacéutica que comprende quinagolida en un portador farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento del síndrome de hiperestimulación ovárica.

10. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9 en donde el síndrome de hiperestimulación ovárica está asociado con la administración de hormona gonadotropina, es idiopático y/o está asociado con la gestación.

11. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9 o 10 en donde el síndrome de hiperestimulación ovárica es de leve a grave.

12. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 11 en donde el síndrome de hiperestimulación ovárica es grave y el sujeto está hospitalizado.

35 13. Una composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12 en donde la quinagolida es para

administración a una dosis de entre alrededor de 0,025 mg/día hasta alrededor de 0,6 mg/día.

14. Una composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 en donde la quinagolida es para administración a una dosis de entre alrededor de 0,05 mg/día hasta alrededor de 0,3 mg/día.

15. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 13 o 14 para administración durante entre alrededor de 1 día hasta alrededor de 28 días, por ejemplo entre alrededor de 7 días hasta alrededor de 14 días.

16. Uso de quinagolida en la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome de hiperestimulación ovárica, o para la prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica en un sujeto que está siendo tratado para infertilidad con una hormona gonadotropina.