TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PROLIFERATIVAS CON DERIVADOS DE EPOTILONA Y RADIACIÓN.

Un derivado de epotilona de fórmula I **Fórmula** en la que el compuesto A representa O,

R es metilo y Z es O, que está en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para el uso en combinación con radiación ionizante, en el retardo del avance o en el tratamiento de una enfermedad proliferativa

Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, en particular a composiciones farmacéuticas para el uso en combinación con radiación ionizante para el retardo del avance o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad tumoral sólida. 5

Se ha encontrado ahora que ciertos derivados de epotilona son eficaces cuando se usan en combinación con radiación ionizante para el retardo del avance o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad tumoral sólida:

De acuerdo con esto, la invención proporciona un derivado de epotilona de fórmula I

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en la que el compuesto A representa O, R es metilo y Z es O, que está en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un portador farmacéuticamente aceptable para el uso en combinación con radiación ionizante, en el retardo del avance o el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente una enfermedad tumoral sólida

Un compuesto de la fórmula I en la que A representa O, R es hidrógeno y Z es O se conoce como epotilona A; un 15 compuesto de fórmula I en la que A representa O, R es metilo y Z es O se conoce como epotilona B; un compuesto de fórmula I en la que A representa O, R es hidrógeno y Z es un enlace se conoce como epotilona C; un compuesto de fórmula I en la que A representa O, R es metilo y Z es un enlace se conoce como epotilona D.

Además, la invención proporciona el uso de epotilona (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) para la preparación de un medicamento para el uso en combinación con radiación ionizante en el tratamiento de una 20 enfermedad proliferativa.

En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de epotilona B (o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma) en combinación con radiación ionizante para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente un tumor sólido.

En un aspecto adicional más, la invención proporciona una epotilona B (o una sal farmacéuticamente aceptable de la 25 misma) como ingrediente activo para el uso en combinación con radiación ionizante para el tratamiento de una enfermedad proliferativa, especialmente un tumor sólido.

Anteriormente y en cualquier parte en la presente descripción, los siguientes términos tienen los significados dados posteriormente:

El término "retardo del avance", según se usa en la presente memoria, significa la administración de la 30 combinación a pacientes que están en una fase temprana de la enfermedad proliferativa que ha de tratarse.

El término "enfermedad tumoral sólida”, según se usa en la presente memoria, comprende, pero no está restringido a, glioma, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de colon y generalmente del tracto intestinal, cáncer cervical, cáncer pulmonar, en particular cáncer pulmonar microcítico y cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de próstata o sarcoma de 35 Kaposi. En una realización preferida de la invención, la enfermedad tumoral que ha de tratarse es glioma, cáncer de próstata o cáncer de tiroides. La presente combinación inhibe el crecimiento de tumores sólidos, pero también de tumores líquidos. Por otra parte, dependiendo del tipo de tumor y de la combinación particular

usada, puede obtenerse una disminución del volumen del tumor. Las combinaciones divulgadas en la presente memoria también son adecuadas para prevenir la extensión metastática de tumores y el crecimiento o el desarrollo de micrometástasis.

Combinación se refiere a la administración de una cantidad de derivado de epotilona de fórmula I en combinación con la administración de una cantidad de radiación ionizante de modo que haya un efecto sinérgico que no podría 5 obtenerse si un derivado de epotilona de fórmula I se administrara sin la administración separada, simultánea o secuencial de radiación ionizante, en donde la administración de radiación ionizante puede ser continua, secuencial o esporádica, o un efecto que no podría obtenerse si se administra radiación ionizante sin la administración separada, simultánea o secuencial de un derivado de epotilona de fórmula I, en donde la administración puede ser continua, secuencial o esporádica. Preferiblemente, combinación se refiere a la administración de una cantidad de 10 derivado de epotilona de fórmula I en combinación con la administración de una cantidad der radiación ionizante tal que haya un efecto antiproliferativo y/o un efecto de muerte de células clonogénicas sinérgico que no podría obtenerse si

a) El derivado de epotilona de fórmula I se administrara sin la administración simultánea o subsiguiente de radiación ionizante, en donde la administración puede ser continua, secuencial o esporádica; 15

b) Existe administración de radiación ionizante sin la administración previa, simultánea o secuencial de un derivado de epotilona de fórmula I, donde la administración puede ser continua, secuencial o esporádica.

El término "radiación ionizante" mencionado anteriormente y posteriormente en la presente memoria significa radiación ionizante que se produce bien como rayos (tales como rayos X y rayos gamma) o partículas (tales como partículas alfa y beta) electromagnéticos. Se proporciona radiación ionizante en, pero no se limita a, terapia de 20 radiación y se conoce en la técnica (Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, en Principles and Practice of Oncology, 248-275 (Devita et ál., ed., 4ª Ed., V1, 1993).

Derivados de epotilona de fórmula I en la que A representa O, R es metilo y Z es O y métodos para la preparación de tal derivado de epotilona, en particular, se divulgan genéricamente y específicamente en las patentes y solicitudes de patente WO 93/10121, US 6.194.181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y 25 WO 00/31247. Asimismo, están comprendidos los correspondientes estereoisómeros así como las correspondientes modificaciones cristalinas, p. ej. solvatos y polimorfos, que se divulgan en ellas.

La transformación de epotilona B en la lactama correspondiente se divulga en el Esquema 21 (página 31, 32) y el Ejemplo 3 de WO 99/02514 (páginas 48 - 50). La transformación de un compuesto de fórmula I que es diferente de epotilona B en la lactama correspondiente puede efectuarse análogamente. Derivados de epotilona 30 correspondientes de fórmula I en la que RN es alquilo inferior pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica tales como una reacción de alquilación reductiva partiendo del derivado de epotilona en el que RN es hidrógeno.

La epotilona B puede administrarse como parte de composiciones farmacéuticas que se divulgan en WO 99/39694.

Una combinación que comprende (a) un derivado de epotilona de fórmula I en la que el compuesto A representa O, 35 R es metilo y Z es O, que puede estar presente en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y (b) radiación ionizante se denominará posteriormente en la presente memoria una COMBINACIÓN DE LA INVENCIÓN.

La naturaleza de enfermedades proliferativas como enfermedades tumorales sólidas es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, pueden combinarse fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, sólo considerar 40 cualquier combinación de fármacos que tengan diferente modo de acción no conduce necesariamente a combinaciones con efectos ventajosos.

En la combinación de la invención, epotilona B y sales farmacéuticamente aceptables se usan preferiblemente en la forma de preparaciones farmacéuticas que contienen la cantidad terapéuticamente eficaz pertinente de ingrediente activo opcionalmente junto con o mezclada con vehículos farmacéuticamente aceptables, inorgánicos u orgánicos, 45 sólidos o líquidos, que son adecuados para la administración.

En una realización preferida, cada paciente recibe dosis de radiación ionizante, mientras el derivado de epotilona se administra una vez a la semana i. v. durante tres semanas, seguido por una semana de interrupción. Cada intervalo de cuatro semanas se considerará un ciclo. El día 1 de cada ciclo se define como el día de administración del derivado de epotilona de fórmula I y radiación ionizante. La eficacia del tratamiento puede determinarse en estos... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de epotilona de fórmula I

en la que el compuesto A representa O, R es metilo y Z es O, que está en forma libre o en la forma de una sal 5 farmacéuticamente aceptable, para el uso en combinación con radiación ionizante, en el retardo del avance o en el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

2. El uso de (a) un derivado de epotilona de fórmula I

en la que el compuesto A representa O, R es metilo y Z es O, que está en forma libre o en la forma de una sal 10 farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un medicamento para el uso en combinación con

(b) radiación ionizante, para el retardo del avance o el tratamiento de una enfermedad proliferativa.

3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende administrar una cantidad que es conjuntamente terapéuticamente eficaz contra una enfermedad proliferativa de un compuesto de fórmula I y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para el uso en combinación con radiación ionizante. 15

4. Un uso de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3, en el que la enfermedad proliferativa es un tumor sólido.