TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES.

Un compuesto de fórmula la, **Fórmula** o un derivado de fosfato del mismo de la fórmula:

**Fórmula** o **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de neuritis periférica, neuritis óptica o esclerosis múltiple; para aliviar o retrasar el progreso de los síntomas de una enfermedad desmielinizante; para hacer más lento el progreso de discapacidad física o reducir la tasa de recaídas clínicas en un individuo con esclerosis múltiple establecida; para reducir el desarrollo de lesiones cerebrales o el progreso de desmielinización del sistema nervioso central en un individuo con esclerosis múltiple establecida o que se sospecha que la padece; o para prevenir o retrasar un segundo evento desmielinizante

5 Campo de la invención

La presente invención se relaciona con un amino alcohol y con un derivado de fosfato del mismo, para ser usados en el tratamiento de enfermedades autoinmunes particulares, esto es, esclerosis múltiple, neuritis periférica, y neuritis óptica.

Antecedentes de la invención

La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central (SNC) con una causa fisiopatológica desconocida. Las manifestaciones clínicas están asociadas con la infiltración del sistema nervioso 15 central por células inmunocompetentes. Poblaciones de células T específicas dirigidas a neuroantígenos, tales como la proteína básica mielina, pueden ser demostradas en la periferia. Esto sugiere la participación de una respuesta autoinmune en el desarrollo de la enfermedad. Aunque no existe un tratamiento específico para este trastorno autoinmune mediado por células T, los pacientes reciben terapia inmunosupresora incluyendo azatioprina y corticosteroides con el propósito de limitar la extensión del proceso inflamatorio. La terapia inmunosupresora de la esclerosis múltiple, sin embargo, es únicamente parcialmente efectiva, y en la mayoría de los casos únicamente ofrece un retraso en el progreso de la enfermedad a pesar del tratamiento antiinflamatorio e inmunosupresor.

Por lo tanto, existe la necesidad de otros agentes terapéuticos que sean efectivos en el tratamiento de la esclerosis múltiple y de otras enfermedades relacionadas incluidas aquellas que involucran daño al tejido nervioso periférico o 25 central mediado por células T, tal como la neuritis periférica, la neuritis óptica y la esclerosis lateral amiotrófica.

Ahora se ha encontrado que un amino alcohol tal como el divulgado más adelante tiene un efecto benéfico en el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, neuritis periférica, neuritis óptica, esclerosis lateral amiotrófica (enfermedad de Lou Gehrig) o uveítis.

La invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula la,

**(Ver fórmula)**

35 o un derivado de fosfato del mismo de fórmula:

**(Ver fórmula)**

o o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de neuritis periférica, neuritis óptica o esclerosis múltiple; para aliviar o retrasar el progreso de los síntomas de una enfermedad desmielinizante; para hacer más lento el progreso de discapacidad física o reducir la tasa de recaídas clínicas en un individuo con esclerosis múltiple establecida; para reducir el desarrollo de lesiones cerebrales o el progreso de desmielinización del sistema nervioso central en un individuo con esclerosis múltiple establecida o que se sospecha que la padece; o para prevenir o retrasar un segundo evento desmielinizante.

**(Ver fórmula)**

Un compuesto preferido adicional para uso en la invención es el correspondiente derivado de fosfato, éster mono-2amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propilo] de ácido fosfórico. El éster mono-2-amino-2-[4-(3benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propilo] de ácido fosfórico puede ser preparado en forma enantioméricamente pura por medio de los procedimientos descritos en WO 2005/021503.

El compuesto de fórmula Ia puede ser preparado utilizando los métodos divulgados en WO03/029205.

Los derivados fosforilados de compuestos de fórmula (Ia), por ejemplo, éster mono-2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)2-clorofenil]etil-propilo] de ácido fosfórico, pueden ser preparados utilizando los procedimientos para sintetizar los compuestos fosforilados descritos por ejemplo, en WO 2005/021503 (ver, por ejemplo, las páginas 11 y 12). Los compuestos ópticamente activos de fórmula estructural (Ia) y los derivados fosforilados de los mismos, en particular de fórmula (Ia) pueden ser preparados con alta pureza utilizando el procedimiento descrito, por ejemplo, en Hinterding et al., Synthesis, Vol. 11, pp.1667 - 1670 (2003). Como ejemplo, un compuesto ópticamente activo de fórmula estructural (Ia), éster mono-2-amino-2-[4-(3-benciloxifeniltio)-2-clorofenil]etil-propilo] de ácido fosfórico, puede ser preparado como se describe en el esquema siguiente utilizando los procedimientos de Hinterding et al. (2003) supra.

**(Ver fórmula)**

a) 1 equivalente del compuesto 1 y 1,2 equivalentes de Boc - anhídrido en dioxano/acetonitrilo o DMF/agua (dependiendo de la solubilidad) + 1,2 equivalentes de NaOH 1 M en agua (temperatura ambiente, durante la noche). b) 1 equivalente de la etapa a), 1,5 equivalentes de cloruro de 2-nitrobenzoilo y 1,6 equivalentes de piridina en CH2Cl2 (temperatura ambiente, durante la noche). c) 1 equivalente de la etapa b), 3 equivalentes de acetonadimetilacetal y 0,1 equivalentes de p-TsOH•H2O en tolueno (95°C, 3 horas). d) 1 equivalente de la etapa c) y 0,075 equivalentes de K2CO3 (en polvo) en MeOH/THF (1/1) (temperatura ambiente, 4 horas). e) 1 equivalente de la etapa a), 6 equivalentes de tetrazol (recristalizado a partir de tolueno o de 0,45 M en CH3CN) y 2 equivalentes de di-t-butildietilfosforamidita en THF seco (temperatura ambiente, 3 horas). f) 5 equivalentes de H2O2 (30%) directamente en la mezcla de reacción de la etapa e) (0°C, 1 hora). Aislamiento: se detiene la mezcla de reacción con tiosulfato de sodio (saturado en agua) y se extrae con acetato de etilo (3 x).

**(Ver fórmula)**

El compuesto de fórmula Ia puede existir en forma libre o de sal, o como un hidrato. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula Ia incluyen sales con ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato y bromhidrato, sales con ácidos orgánicos, tales como sales de acetato, trifluoroacetato, citrato, tartrato, metanosulfonato.

Cuando los compuestos de fórmula Ia tienen uno o más centros asimétricos en la molécula, tales compuestos deben entenderse como aquellos que abarcan los distintos isómeros ópticos, así como racematos, diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

De acuerdo con los hallazgos particulares de la presente invención, se proporciona:

Un compuesto de fórmula la, o un derivado de fosfato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de neuritis periférica, neuritis óptica o esclerosis múltiple; para aliviar o retrasar el progreso de los síntomas de una enfermedad desmielinizante; para retrasar el progreso de discapacidad física o reducir la tasa de recaídas clínicas en un individuo con esclerosis múltiple establecida; para reducir el desarrollo de lesiones cerebrales o el progreso de desmielinización del sistema nervioso central en un individuo con esclerosis múltiple establecida o que se sospecha que la tiene; o para prevenir o retrasar un segundo evento de desmielinización.

Uso de un compuesto de fórmula Ia o de un derivado de fosfato del mismo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento de neuritis periférica, neuritis óptica o esclerosis múltiple; para aliviar o retrasar el progreso de los síntomas de una enfermedad desmielinizante; para retrasar el progreso de discapacidad física o reducir la tasa de recaídas clínicas en un individuo con esclerosis múltiple establecida; para reducir el desarrollo de lesiones cerebrales o el progreso de desmielinización en un individuo con esclerosis múltiple establecida o que se sospecha que la tiene; o para prevenir o retrasar un segundo evento de desmielinización.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula Ia o un derivado de fosfato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables o portadores del mismo, para el tratamiento de neuritis periférica, neuritis óptica o esclerosis múltiple; para aliviar o retrasar el progreso de los síntomas de una enfermedad desmielinizante; para retrasar el progreso de discapacidad física o reducir la tasa de recaídas clínicas en un individuo con esclerosis múltiple establecida; para reducir el desarrollo de lesiones cerebrales o el progreso de desmielinización en un individuo con esclerosis múltiple establecida o que se sospecha que la tiene; o para prevenir o retrasar un segundo evento de desmielinización.

El término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto de fórmula Ia que, cuando se la administra a un paciente, es efectiva para tratar la enfermedad autoinmune, esclerosis múltiple, neuritis periférica, y neuritis óptica. Con... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula la,

**(Ver fórmula)**

o un derivado de fosfato del mismo de la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o

**(Ver fórmula)**

15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de neuritis periférica, neuritis óptica o esclerosis múltiple; para aliviar o retrasar el progreso de los síntomas de una enfermedad desmielinizante; para hacer más lento el progreso de discapacidad física o reducir la tasa de recaídas clínicas en un individuo con esclerosis múltiple establecida; para reducir el desarrollo de lesiones cerebrales o el progreso de desmielinización del sistema nervioso central en un individuo con esclerosis múltiple establecida o que se sospecha que la padece; o para prevenir o retrasar un segundo evento desmielinizante.

2. Un compuesto de fórmula Ia

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de neuritis periférica, neuritis óptica o esclerosis múltiple; para aliviar o retrasar el progreso de los síntomas de una enfermedad desmielinizante; para hacer más lento el progreso de discapacidad física o reducir la tasa de recaídas clínicas en un individuo con esclerosis múltiple establecida; para reducir el desarrollo de lesiones cerebrales o el progreso de desmielinización del sistema nervioso central en un individuo con esclerosis múltiple establecida o que se sospecha que la padece; o para prevenir o retrasar un segundo evento desmielinizante.

10 3. Un compuesto de fórmula Ia:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1 ó 2, para uso en el 15 tratamiento de neuritis periférica, neuritis óptica o esclerosis múltiple.

**(Ver fórmula)**

4. Un compuesto de fórmula Ia:

**(Ver fórmula)**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquier reivindicación precedente, para uso en el tratamiento de esclerosis múltiple.

5. El uso de un compuesto de fórmula Ia o un derivado de fosfato del mismo o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la preparación de un medicamento para uso como se define en cualquiera de las reivindicaciones1 a 4.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula Ia o un derivado de fosfato del mismo o

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, junto con uno o más 30 diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso como se define en la reivindicación

1.

7. Un compuesto de fórmula Ia o un derivado de fosfato del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso, un uso en la preparación de un medicamento o una composición farmacéutica para uso como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la administración conjunta al individuo, en forma concomitante o en secuencia, de al menos un segundo medicamento.