SULFONAMIDAS INHIBIDORES DE ASPARTIL PROTEASA QUE CONTIENEN HETEROCICLOS OXIGENADOS.

Un compuesto de formula I: **Fórmula** en la que: cada R1 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -C(O)-,

-S(O)2-, - C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- y -NR2-C(O)-C(O)-; cada A es tetrahidropiranil; cada Het se elige independientemente entre el grupo que consiste en carbociclo C3-C7; arilo C6-C10; fenilo fusionado con heterociclo; y heterociclo; en el que cualquier miembro de dicho Het puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), - NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, - C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2-(R2), halo, -CF3, -NO2, -R6 y -O-R6; cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con R6; cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H, Het, alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6 en el que cualquier miembro de dicho R3 , excepto H, puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, - N(R2)-C(O)-R2; cada n es independientemente 1 o 2; cada D y D'' se eligen independientemente entre el grupo que consiste R6; alquilo C1-C5 , que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -R3, -S-R6 -O-R6 y R6; alquenilo C2-C4, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -R3, -O-R6 y R6, y carbociclo C3-C6, que puede estar opcionalmente sustituido o fusionado con R6; cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en Het; -OHet; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; alquilo C1-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; alquenilo C2- C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; y fenilo fusionado con un heterociclo o carbociclo de 5-7 miembros; cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OR2, - C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halo, -NHR2- C(O)- R2, y -CN; cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con arilo; y cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en arilo, carbociclo y heterociclo , en el que dicho arilo, carbociclo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas grupos elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo, y -CF3, donde "arilo" se refiere a un radical aromatico carbociclico que contiene el numero de atomos de carbono especificado; "carbociclo" se refiere a un radical de anillo de carbono estable no aromatico de 3 a 8 miembros tal como se ha designado, mono-insaturado o poli-insaturado; y "heterociclo" se refiere a un anillo heterociclico monociclico estable de 3-7 miembros, tal como se ha designado, o un anillo heterociclico biciclico de 8-11 miembros que esta o bien saturado o insaturado, opcionalmente benzofusionado si es monociclico, y consiste en uno o mas atomos de carbono y de uno a cuatro heteroatomos elegidos entre el grupo que consiste en nitrogeno, oxigeno y azufre

La presente invención se refiere a una clase nueva de sulfonamidas que son inhibidores de la aspartil-proteasa. En esta realización, esta invención se refiere a una nueva clase de inhibidores de la aspartil-proteasa del VIH que se caracterizan por características fisicoquímicas y estructurales específicas. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas de esta invención son particularmente muy adecuados para inhibir la actividad de la proteasa del VIH-1 y VIH-2 y por consiguiente, pueden usarse ventajosamente como agentes antivirales contra los virus del VIH-1 y VIH-2. Esta invención también se refiere al uso de los compuestos de esta invención para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la actividad de la aspartil-proteasa del VIH.

El virus de la inmunodeficienca humana (“VIH”) es el agente causante del síndrome de inmunodeficienca adquirida (“SIDA”) – una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmune, particularmente de las células T CD4+, con una susceptibilidad intrínseca a infecciones oportunistas – y su complejo precursor relacionado con el SIDA (“CRA”) – un síndrome caracterizado por síntomas tal como linfadenopatía generalizada persistente, fiebre y pérdida de peso.

Como en el caso de varios otros retrovirus, el VIH codifica la producción de una proteasa que realiza la segmentación post translacional de polipéptidos precursores en un proceso necesario para la formación de viriones infecciosos (S. Crawford et al., “A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins”, J. Virol, 53, p. 899 (1985)). Estos productos de genes incluyen pol, que codifica la ADN polimerasa dependiente del ARN en el virión (transcriptasa inversa), una endonucleasa, proteasa del VIH, y gag, que codifica las proteínas core del virión (H. Toh et al., “Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene producto of Moloney Murine Leukemia Virus”, EMBO J., 4, p. 1267 (1985); L. H. Pearl et al., “A Structural Model for the Retroviral Proteases”, Nature, pp. 329-351 (1987); M. D. Power et al., “Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus”, Science, 231, p. 1567 (1986)).

Se han diseñado varios agentes antivirales sintéticos para dirigirse a varias etapas del ciclo de replicación del VIH. Estos agentes incluyen compuestos que bloquean la unión viral a los linfocitos T CD4+ (por ejemplo, CD4 soluble), y compuestos que interfieren en la replicación viral al inhibir la transcriptasa inversa viral (por ejemplo, didanosina y zidovudina (AZT)) e inhibe la integración del ADN viral en el ADN celular (M. S. Hirsh y R. T. D'Aqulia, “Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection”, N. Eng. J. Med., 328, p. 1686 (1993)). Sin embargo, tales agentes, que están dirigidos fundamentalmente a las etapas tempranas de la replicación viral, no previenen la producción de viriones infecciosos en células infectadas crónicamente. Además, la administración de algunos de estos agentes en cantidades eficaces ha llevado a la toxicidad celular y efectos secundarios no deseados, tal como anemia y supresión de la médula espinal.

Más recientemente, el diseño de fármacos ha sido dirigido hacia la creación de compuestos que inhiben la formación de viriones infecciosos al interferir con el proceso de los precursores de la poliproteína viral. El proceso de estas proteínas precursoras requiere la acción de proteasas que codifican el virus que son esenciales para la replicación (Kohl, N. E. et al., “Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, p. 4686 (1988)). El potencial antiviral de la inhibición de la proteasa del VIH ha sido demostrado empleando inhibidores peptídicos. Tales compuestos peptídicos, sin embrago, son típicamente moléculas complejas y grandes que tienden a exhibir poca biodisponibilidad y no son generalmente compatibles con la administración oral. De acuerdo con esto, todavía existe la necesidad de compuestos que pueden inhibir eficazmente la acción de las proteasas virales, para uso como agentes para prevenir y tratar infecciones virales agudas y crónicas. Se espera que tales agentes actúen como agentes terapéuticos eficaces por sí mismos. Además, puesto que actúan en una etapa diferente del ciclo de vida del virus de la de los agentes antiretrovirales descritos previamente, se espera que la administración de una combinación de agentes dará como resultado una eficacia terapéutica incrementada.

La publicación internacional WO-A-94/05639 describe una clase de sulfonamidas que contienen inhibidores de proteasa.

La presente invención proporciona una clase nueva de compuestos, y sus derivados farmacéuticamente aceptables, que son útiles como inhibidores de aspartilproteasas, en particular, aspartil-proteasa de VIH. Estos compuestos pueden usarse solos o en combinación con otros agentes profilácticos o terapéuticos, tal como antivirales, antibióticos, inmunomoduladores o vacunas, para el tratamiento o profilaxis de una infección viral.

De acuerdo con una realización preferida, los compuestos de esta invención son capaces de inhibir la replicación viral del VIH en células CD4+ humanas que incluyen células T, líneas monocíticas que incluyen macrófagos y dendrocitos y otras células permisivas. Estos compuestos son útiles como agentes profilácticos y terapéuticos para tratar o prevenir la infección por el VIH-1 y virus relacionados que pueden dar como resultado una infección asintomática, complejo relacionado con el SIDA (“CRA”) síndrome de inmunodeficienca adquirida (“SIDA”), o una enfermedad similar del sistema inmune.

Es un objetivo principal de esta invención proporcionar una clase nueva de sulfonamidas que son inhibidores de aspartil-proteasa, y particularmente, inhibidores de aspartil-proteasa del VIH. Esta nueva clase de sulfonamidas se representan

10 mediante la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que: cada R' se elige independientemente entre el grupo que consiste en –C(O)-,

15 S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, NR2-S(O)2, NR2-C(O)-y NR2-C(O)-C(O)-; cada A es tetrahidropiranil; cada Het se elige independientemente entre el grupo que consiste en carbociclo C3-C7; arilo C6-C10; fenilo fusionado con heterociclo; y heterociclo; en el que cualquier miembro de dicho Het puede estar opcionalmente sustituido con uno o más

20 sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2-R2, halo, -CF3, -NO2, -R6 y –O-R6; cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con R6;

25 cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H, Het, alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6 en el que cualquier miembro de dicho R3 , excepto H, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, N(R2)-C(O)-R2;

30 cada n es independientemente 1 ó 2; cada D y D' se eligen independientemente entre el grupo que consiste R6; alquilo C1-C5 , que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre -OR2, -R3, -S-R6, -O-R6 y R6; alquenilo C2-C4, que puede estar

opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, R3, -O-R6 y R6; y carbociclo C3-C6, que puede estar opcionalmente sustituido

o fusionado con R6;

cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; alquilo C1-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; alquenilo C2C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; y fenilo fusionado con heterociclo o carbociclo de 5-7 miembros;

cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OR2, C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halo, -NR2-C(O)-R2, y –CN;

cada R5 se elige independientemente...

1. Un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que: cada R1 se elige independientemente entre el grupo que consiste en –C(O)-, -S(O)2-, C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- y -NR2-C(O)-C(O)-;

10 cada A es tetrahidropiranil;

cada Het se elige independientemente entre el grupo que consiste en carbociclo C3-C7; arilo C6-C10; fenilo fusionado con heterociclo; y heterociclo; en el que cualquier miembro de dicho Het puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR2, -R2, -N(R2)(R2), 15 NHOH, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, C(O)-R2, -S(O)n-R2, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R2)-S(O)2-(R2), halo, -CF3, -NO2, -R6 y –O-R6; cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y

alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con R6; cada R3 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H, Het,

20 alquilo C1-C6 y alquenilo C2-C6 en el que cualquier miembro de dicho R3 , excepto H, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, -CN, -SR2, -CO2R2, N(R2)-C(O)-R2; cada n es independientemente 1 ó 2;

25 cada D y D' se eligen independientemente entre el grupo que consiste R6; alquilo C1-C5 , que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -R3, -S-R6 –O-R6 y R6; alquenilo C2-C4, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -R3, -O-R6 y R6, y carbociclo C3-C6, que puede estar

30 opcionalmente sustituido o fusionado con R6; cada E se elige independientemente entre el grupo que consiste en Het; -O-Het; Het-Het; -O-R3; -NR2R3; alquilo C1-C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; alquenilo C2

C6, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en R4 y Het; y fenilo fusionado con un heterociclo o carbociclo de 5-7 miembros;

cada R4 se elige independientemente entre el grupo que consiste en -OR2, C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, halo, -NHR2-C(O)-R2, y –CN;

cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con arilo; y

cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en arilo, carbociclo y heterociclo , en el que dicho arilo, carbociclo o heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo, y -CF3,

donde “arilo” se refiere a un radical aromático carbocíclico que contiene el número de átomos de carbono especificado; “carbociclo” se refiere a un radical de anillo de carbono estable no aromático de 3 a 8 miembros tal como se ha designado, mono-insaturado o poli-insaturado; y “heterociclo” se refiere a un anillo heterocíclico monocíclico estable de 3-7 miembros, tal como se ha designado, o un anillo heterocíclico bicíclico de 8-11 miembros que está o bien saturado o insaturado, opcionalmente benzofusionado si es monocíclico, y consiste en uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos elegidos entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre.

2. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, en el que R1 es -O-C(O)-o -C(O)-.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R1 es -OC(O)-.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que D es metilo sustituido con un sustituyente elegido entre el grupo que consiste en alquilo C2-C5, carbociclo C3-C7 y fenilo, que puede estar opcionalmente sustituido con –O-R5 o –Sfenilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que D se elige entre el grupo que consiste en bencilo, isobutilo y ciclohexilmetilo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: cada D' se elige entre el grupo que consiste en alquilo C1-C5 , opcionalmente sustituido con R6; cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en arilo, carbociclo de 3-6 miembros y heterociclo de 5-6 miembros , en el que dicho arilo, heterociclo o carbociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo, y -CF3, y cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que D' se elige entre el grupo que consiste en isobutilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: cada E es independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -N(R2)C(O)-R2, -R2-OH, -CN, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), halo, y -CF3 ; o fenilo fusionado con un heterociclo o carbociclo de 5-7 miembros; cada R2 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con R6; cada R6 se elige independientemente entre el grupo que consiste en arilo, carbociclo de 3-6 miembros y heterociclo de 5-6 miembros , en el que dicho arilo, heterociclo o carbociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos elegidos entre el grupo que consiste en oxo, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, -CN, CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), halo, y -CF3, y cada R5 se elige independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, en el que E es fenilo sustituido con uno o más sustituyentes elegidos entre el grupo que consiste en –OH. – OCH3, -NH2, -NHCOCH3, -S-CH3, y –CH3, o fenilo fusionado con un heterociclo o carbociclo de 5-6 miembros.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en el que E es fenilo sustituido con -NH2 en la posición meta-o para-.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, elegido entre el grupo que consiste en:

3-Amino-N-ciclopentilmetil-N-((2 syn, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-tetrahidropiran-4il-oxicarbonilamino)butil-bencenosulfonamida (compuesto 13); 3-Amino-N-((2 syn, 3S)-2-hidroxi-4-fenil-3-tetrahidropiran-4-il

oxicarbonilamino)butil-N-isobutil-bencenosulfonamida (compuesto 14); en el que cada compuesto tiene la fórmula mostrada en la Tabla 1.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1-11 y un portador farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dicha composición farmacéutica es administrable oralmente.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 ó 13, que además comprende uno o más agentes adicionales elegidos entre el grupo que consiste en otros agentes antivirales e inmunoestimuladores.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 14, en la que otro agente o agentes antivirales son inhibidores de proteasa o inhibidores de transcriptasa inversa.

16. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicho inhibidor o inhibidores de proteasa son inhibidores de proteasa del VIH.

17. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 16, en la que dicho inhibidor o inhibidores de proteasa del VIH se eligen entre el grupo que consiste en saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (AB84538), AG 1343, XM 412, XM 450, y BMS 186318.

18. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, en la que dicho inhibidor o inhibidores de transcriptasa inversa son análogos nucleósidos o análogos no-nucleósidos.

19. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que dicho análogo o análogos nucleósido se eligen entre el grupo que consiste en zidovudina (AZT), dideoxicitidina (ddC), didanosina (ddI), estavudina (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 y 524W91.

20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 18, en la que dicho inhibidor o inhibidores de transcriptasa inversa no-nucleósido son delavirdina (U90) o nevirapina.

21. Un uso del compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir la actividad de la aspartilproteasa.

22. El uso de acuerdo con la reivindicación 21, para prevenir o tratar una infección viral en mamífero.

23. El uso de acuerdo con la reivindicación 22, en el que la infección viral es una infección por VIH.

24. El uso de acuerdo con la reivindicación 22 ó 23, en el que la composición farmacéutica además comprende uno o más agentes adicionales tal como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 18-24.

25. El uso de acuerdo con la reivindicación 21 ó 22, en el que la composición farmacéutica es para administración oral.

26. El uso de acuerdo con la reivindicación 24 ó 25, en el que el agente o agentes adicionales son para administración concurrente o secuencial.