Compuestos de fórmula (I): A * B (I) en la que A representa perindopril o perindoprilato,

y B es un compuesto que contiene al menos una función ácida salificable representada por la fórmula (III) siguiente: X-(Ak1)x-(Y)y-(Ak2)z-Z (III) en la que: - X representa un grupo CO2H, SO3H o P(O)(OH)2, - Ak1 y Ak2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno(C1-C8) lineal o ramificado, saturado o insaturado, donde uno o varios de entre los átomos de carbono pueden ser sustituidos por un átomo de oxígeno, azufre, nitrógeno o un grupo SO2, estando sustituido eventualmente dicho grupo alquileno con uno o varios grupos 15 seleccionados entre CO2H, SO3H, hidroxilo y amino, - "x", "y" y "z", idénticos o diferentes, representan cada uno 0 ó 1, - Y representa CO o CONH, - Z representa un grupo donante de NO seleccionado de entre los siguientes grupos:**Fórmula** y su regioisómero **Fórmula** donde R4 y R'4, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometilo o trifluorometoxi, quedando bien entendido que el enlace entre A y B es de tipo iónico

La presente invención se refiere a nuevas sales de adición de inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina con ácidos donantes de NO, a su proceso de preparación y a composiciones farmacéuticas que las contienen.

Estos compuestos tienen su aplicación en el campo de la hipertensión y de las enfermedades cardiovasculares.

La hipertensión conlleva un alto riesgo de accidentes vasculares, en particular a nivel cerebral y coronario. Se asocia cada vez más frecuentemente a otras patologías tales como aterosclerosis o enfermedades metabólicas tales como obesidad, diabetes o insuficiencia renal, lo que aumenta considerablemente el riesgo de espasmos y trombosis.

Desde el descubrimiento en 1980 de su acción cardiovascular, el monóxido de nitrógeno (NO) es conocido como molécula vasodilatadora y vasoprotectora capaz de prevenir vasoespasmos, aterosclerosis y trombosis, ofreciendo así este mediador protección contra las enfermedades cardiovasculares. El NO es producido esencialmente por el endotelio. En general, el NO es conocido por tener propiedades vasodilatadoras, antiadhesivas, antitrombóticas, antiinflamatorias y antioxidantes.

Los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IEC), como el perindopril (Ferrari y col., 2005, Am. J. Hypertension, 18, 142S-154S), son agentes terapéuticos cuyos efectos protectores cardiovasculares son bien conocidos; estos productos disminuyen la presión arterial, el infarto del miocardio, la insuficiencia cardíaca, la disfunción ventricular izquierda, los ataques de apoplejía y la mortalidad cardiovascular. Estos efectos benéficos se observan también en los pacientes diabéticos, con o sin aterosclerosis. En cuanto al perindopril, datos clínicos recientes han evidenciado sus propiedades antiateromatosas y antiinflamatorias, así como sus efectos benéficos sobre la disfunción endotelial (Ferrari y col., 2005). Al bloquear la enzima de conversión, los IEC (1) previenen la formación de la angiotensina II, un potente vasoconstrictor que está implicado en las enfermedades cardiovasculares (Kon y Jabs, 2004, Current Opinion Naphrol Hypertens, 13, 291-297; Unger, 2002, Am J Cardiol. 89, 3A-10A; Ferrari y col., 2005) y (2) protegen la bradiquinina contra su degradación, bradiquinina cuyos efectos benéficos cardiovasculares (por ejemplo, sus efectos antiisquémicos) se deben a la producción endotelial de NO (Unger 2002; Ferrari y col., 2005).

Queda bien establecido que, en diversas condiciones patológicas tales como ateroesclerosis, hipertensión, diabetes y otras, la producción de NO se ve reducida, incluso está totalmente ausente (Gewaltig y Kodja, 2002, Cardiovasc Res, 55, 250-260; Russo y col., 2002, Vasc Pharmacol, 38, 259-269). En esta condición de disfunción endotelial, los efectos benéficos de los IEC ligados a la inhibición de la degradación de la bradiquinina se expresarán menos. Se ha postulado que productos híbridos, inhibidores de IEC y donantes de NO podrían resultar benéficos en estas distintas condiciones patológicas, de forma más específica en las patologías cardiovasculares.

Además, se utilizan desde hace tiempo compuestos donantes de NO, tales como nitroglicerina, para tratar la angina de pecho y la insuficiencia cardíaca. El efecto benéfico de estos productos está ligado a su capacidad para formar (de manera espontánea o de forma metabólica) NO. La utilización de estos productos ha llevado también a la observación de que, en el sujeto hipertenso, estos donantes de NO provocan una disminución predominante de la presión arterial sistólica (Nesbitt, 2005, Hypertension, 45, 352-353). Una presión arterial sistólica no controlada es un factor de riesgo importante para los accidentes cerebrales y cardíacos y, a menudo, es resistente a los tratamientos de los antihipertensos. Efectivamente, a pesar de los efectos antihipertensivos y vasoprotectores demostrados de productos tales como los IEC y otras clases de productos antihipertensivos, la presión arterial, en particular la sistólica, sigue siendo difícil de controlar y la tasa de morbilidad y mortalidad sigue siendo alta en sujetos hipertensos.

Por tanto, la adición a los IEC, tales como perindopril, de propiedades donantes de NO parece ser una estrategia importante en la lucha contra las enfermedades cardiovasculares. En efecto, tener propiedades como donante de NO mejoraría las propiedades antihipertensivas, cardio- y vasculo-protectoras, siendo el NO una molécula vasodilatadora, antiplaquetaria (por tanto antitrombótica), antiadhesiva y antioxidante (Waldorf y col., 2003, J Thromb Haemost, 1, 2112-2118; Gewaltig y Kodja, 2002, Cardiovasc Res, 55, 250-260).

Los compuestos de la presente invención presentan esta doble actividad farmacológica que les confiere propiedades interesantes en el campo de la 5 hipertensión y de las patologías cardiovasculares.

De forma más específica, la presente invención se refiere a las sales de fórmula (I):

A • B (I)

en la que A representa perindopril o perindoprilato, B es un compuesto que 10 contiene al menos una función ácida salificable representada por la fórmula (III) siguiente:

X-(Ak1)x-(Y)y-(Ak2)z-Z (III)

en la que:  X representa un grupo CO2H, SO3H o P(O)(OH)2, 15  Ak1 y Ak2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno(C1-C8) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en el cual uno

o varios de los átomos de carbono pueden ser sustituidos por un átomo de oxígeno, azufre, nitrógeno o un grupo SO2, estando sustituido eventualmente dicho grupo alquileno con uno o varios grupos

20 seleccionados de entre CO2H, SO3H, hidroxio y amino,

 “x”, “y” y “z”, idénticos o diferentes, representan cada uno 0 ó 1,

 Y representa CO o CONH,

 Z representa un grupo donante de NO seleccionado de entre los siguientes grupos:

**(Ver fórmula)**

donde R4 y R'4, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometilo o trifluorometoxi,

quedando bien entendido que el enlace entre A y B es de tipo iónico.

5 Por grupo donante de NO se entiende un grupo susceptible de dar, liberar y/o transferir monóxido de nitrógeno o una de entre sus formas biológicamente activas y/o de estimular in vivo la producción endógena de monóxido de nitrógeno o de una de sus formas biológicamente activas.

El perindopril y el perindoprilato son representados respectivamente por 10 las fórmulas (IId) y (IIe):

**(Ver fórmula)**

Entre los compuestos de fórmula (III), se pueden mencionar los compuestos que pertenecen a una de entre las siguientes fórmulas:

HO2C-(Ak1)x-Z (IIIa) HO2C-CH=CH-(Ak3)x-Z (IIIb)

**(Ver fórmula)**

HO3S-Ak6CONH-Ak5-Z (IIIi)

**(Ver fórmula)**

10 en las que: Ak1, “x”, “y”, “z” y Z son tal como se han definido anteriormente,

Ak3 y Ak5, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno(C1-C6) lineal o ramificado saturado donde uno o varios de los átomos de carbono pueden ser sustituidos por un átomo de oxígeno,

5 azufre, nitrógeno o un grupo SO2,

Ak4 representa un grupo alquileno(C1-C3) lineal o ramificado saturado donde uno de entre los átomos de carbono puede ser sustituido por un átomo de oxígeno, azufre, nitrógeno o un grupo SO2,

Ak6 representa un grupo alquileno(C2-C5) lineal o ramificado saturado donde uno de los átomos de carbono puede ser sustituido por un átomo de oxígeno, azufre, nitrógeno o un grupo SO2,

Het representa O o NH, e

Y1 representa un grupo carbonilo.

Los compuestos B preferentes son los siguientes:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Los compuestos preferentes de fórmula (I) son los siguientes:

 Ácido (2S)-2-[(3-{[5-oxido-4-(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-3-il]oxi}propionil)amino]succínico; ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(etoxicarbonil)butil]amino}propionil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico (1:1);

 Ácido (2S)-2-[(3-{[5-oxido-4-(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-3-il]oxi}propionil)amino]pentanodioico;...

1. Compuestos de fórmula (I): A • B (I)

en la que A representa perindopril o perindoprilato, y B es un compuesto 5 que contiene al menos una función ácida salificable representada por la fórmula (III) siguiente:

X-(Ak1)x-(Y)y-(Ak2)z-Z (III)

en la que:

 X representa un grupo CO2H, SO3H o P(O)(OH)2,

10  Ak1 y Ak2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno(C1-C8) lineal o ramificado, saturado o insaturado, donde uno o varios de entre los átomos de carbono pueden ser sustituidos por un átomo de oxígeno, azufre, nitrógeno o un grupo SO2, estando sustituido eventualmente dicho grupo alquileno con uno o varios grupos seleccionados entre CO2H, SO3H, hidroxilo y amino,

 “x”, “y” y “z”, idénticos o diferentes, representan cada uno 0 ó 1,

 Y representa CO o CONH,

 Z representa un grupo donante de NO seleccionado de entre los siguientes grupos:

**(Ver fórmula)**

donde R4 y R'4, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometilo o trifluorometoxi,

quedando bien entendido que el enlace entre A y B es de tipo iónico.

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizados porque el compuesto de fórmula (III) se selecciona de entre los compuestos de fórmulas siguientes:

HO2C-(Ak1)x-Z (IIIa) HO2C-CH=CH-(Ak3)x-Z (IIIb)

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

4. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, elegidos de entre los siguientes compuestos:

 Ácido (2S)-2-[(3-{[5-oxido-4-(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-3-il]oxi}propionil)amino]succínico; ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1(etoxicarbonil)butil]amino}propionil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico(1:1);

 Ácido (2S)-2-[(3-{[5-oxido-4-(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-3-il]oxi}propionil)amino]pentanodioico; ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1(etoxicarbonil)butil]amino}propionil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico (1:1);

 Ácido 2-[(3-{[5-oxido-4-(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-3-il]oxi}propionil)amino]etanosulfónico; ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1(etoxicarbonil)butil]amino}propionil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico (1:1);

 Ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(etoxicarbonil)butil]amino}propionil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico; ácido {[(3-{[5-oxido-4(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-3-il]oxi}propionil)amino]metil}fosfónico (1:1);

 Ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(etoxicarbonil)butil]amino}propionil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico; ácido 2,2'-[(3-{[5-oxido-4(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-3-il]oxi}propionil)imino]diacético (1:1);

 Ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(etoxicarbonil)butil]amino}propionil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico; ácido {2-[(3-{[5-oxido-4(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-3-il]oxi}propionil)amino]etil}fosfónico (1:1);

 Ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1-(etoxicarbonil)butil]amino}propionil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico; ácido (2-{[5-oxido-4(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-3-il]oxi}etil)fosfónico (1:1);

 Ácido (2S)-2-[(4-{[5-oxido-4-(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazol-3-il]oxi}butanoil)amino]succínico; ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1(etoxicarbonil)butil]amino}propionil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico (1:1);

 Ácido (2S)-2-{[3-({4-[(4-clorofenil)sulfonil]-5-oxido-1,2,5-oxadiazol-3-il}oxi)propionil]amino}succínico; ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1(etoxicarbonil)butil]amino}propionil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico (1:1);

 Ácido (2S)-2-{[3-({4-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-oxido-1,2,5-oxadiazol-3-il}oxi)5 propionil]amino}succínico; ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1(etoxicarbonil)butil]amino}propionil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico (1:1);

 Ácido (2S)-2-{[3-({4-[(4-metilfenil)sulfonil]-5-oxido-1,2,5-oxadiazol-3-il}oxi)butanoil]amino}succínico; ácido (2S,3aS,7aS)-1-[(2S)-2-{[(1S)-1(etoxicarbonil)butil]amino}propionil]-octahidro-1H-indol-2-carboxílico (1:1).

10 5. Compuestos de fórmula (III): X-(Ak1)x-(Y)y-(Ak2)z-Z (III) en la que: X representa un grupo CO2H, SO3H o P(O)(OH)2, Ak1 y Ak2, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo

15 alquileno(C1-C8) lineal o ramificado, saturado o insaturado, en el cual uno

o varios de los átomos de carbono pueden ser sustituidos por un átomo de oxígeno, azufre, nitrógeno o un grupo SO2, estando sustituido eventualmente dicho grupo alquileno con uno o varios grupos seleccionados entre carboxi, SO3H, hidroxilo y amino,

20 “x”, “y” y “z”, idénticos o diferentes, representan cada uno 0 ó 1,

Y representa CO o CONH,

Z representa un grupo Z9 o Z'9: donde R4 y R'4, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometilo o trifluorometoxi.

**(Ver fórmula)**

6. Proceso de síntesis de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto A se somete a reacción con el compuesto B en una cantidad al menos igual a 1 equivalente del compuesto A.

7. Composición farmacéutica que contiene como principio activo un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en combinación con uno o varios excipientes o vehículos inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, útil para el tratamiento de patologías cardiovasculares.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, útil para el

15 tratamiento de la hipertensión arterial y sus consecuencias vasculares y renales, hipertensión sistólica, enfermedades vasculares periféricas, aterosclerosis, restenosis, insuficiencia cardíaca, trombosis y todos los eventos tromboembólicos, angina de pecho estable o inestable, accidentes vasculares cerebrales, accidentes coronarios, infarto de miocardio, remodelación vascular, diabetes y sus consecuencias vasculares y renales, complicaciones ligadas a intervenciones quirúrgicas cardiovasculares o disfunción endotelial.

10. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, útil para el tratamiento de patologías que implican inflamación y estrés oxidativo.