Un compuesto del ácido (15α,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(4-fluorofenil)-17,

18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13enoico y o una sal no tóxica del mismo, o un caltrato de ciclodextrina del mismo

Campo técnico

La presente invención se refiere

(1) al ácido (15,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(4-fluorofenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-enoico representado por la siguiente fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o una sal no tóxica del mismo, o un clatrato de ciclodextrina del mismo;

(2) a una composición farmacéutica que comprende el mismo; y

(3) al uso del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de reumatismo 15 articular crónico.

Antecedentes de la invención

La prostaglandina E2 (abreviada como PGE2) se conoce como un metabolito de la cascada del araquidonato. Se sabe que la PGE2 posee actividad cito-protectora, actividad contráctil del útero, efecto inductor del dolor, un efecto promotor del peristaltismo digestivo, un efecto excitante, un efecto supresor de la secreción de ácido gástrico, una actividad hipotensiva y una actividad diurética etc.

En un estudio reciente, se ha demostrado la existencia de diversos receptores del subtipo PGE2 que poseen 25 diferentes funciones físicas entre sí. En la actualidad, se conocen cuatro subtipos de receptores y se denominan EP1, EP2, EP3, EP4 (Negishi M. y col., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).

Se piensa que el receptor del subtipo EP4 se relaciona con la inhibición de la producción de TNF- y la aceleración de la producción de IL-10. Por lo tanto, se espera que los compuestos que pueden unirse al receptor del subtipo EP4 30 sean útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inmunológicas (enfermedades autoinmunes tales como esclerosis amiotrófica lateral (ALS), esclerosis múltiple, síndrome de Sjoegren, reumatosis crónica y lupus eritematoso sistémico, etc., y el rechazo después de trasplante de órganos, etc.), asma, muerte celular neuronal, artritis, insuficiencia pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión hepática, hepatitis aguda, nefritis (nefritis aguda, nefritis crónica), insuficiencia renal, hipertensión, isquemia miocárdica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, síndrome hemofagocítico, síndrome de activación de macrófagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, quemadura, granulomatosis sistémica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipercitoquinemia en la diálisis, disfunción multiorgánica y choque, etc.

También se piensa que el receptor del subtipo EP4 se relaciona con la protección de la mucosa. Por lo tanto, se

40 espera que los compuestos que pueden unirse al receptor del subtipo EP4 sean útiles para prevención y/o tratamiento de úlceras del tracto gastrointestinal, tales como úlcera gástrica y úlcera duodenal etc. y estomatitis. También se piensa que el receptor del subtipo EP4 se relaciona con la función del crecimiento del pelo. Por lo tanto, se espera que los compuestos que pueden unirse al receptor del subtipo EP4 sean útiles para la prevención y/o tratamiento de problemas relacionados con el pelo y alopecia. Adicionalmente, también se piensa que el receptor del

45 subtipo EP4 se relaciona con la maduración del cuello uterino. Por lo tanto, se espera que los compuestos que pueden unirse a los receptores del subtipo EP4 sean útiles para promover la maduración del cuello uterino.

Adicionalmente, los compuestos que pueden unirse al receptor del subtipo EP4 también tienen una acción de aceleración de la formación de hueso, de manera que se espera que sean útiles para la prevención y/o tratamiento 50 de enfermedades asociadas con la disminución de la masa ósea, por ejemplo,

1) osteoporosis primaria (por ejemplo, osteoporosis primaria después de envejecimiento, osteoporosis primaria posmenopáusica, osteoporosis primaria después de ovariectomía, etc.), 2) osteoporosis secundaria (por ejemplo, osteoporosis inducida por glucocorticoides, osteoporosis inducida por

55 hipertiroidismo, osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis inducida por heparina, osteoporosis inducida por inmunosupresión, osteoporosis debida a fallo renal, osteoporosis inflamatoria, osteoporosis después de síndrome Cushing, osteoporosis reumatoide, etc.), 3) enfermedades óseas tales como metástasis de cáncer de hueso, hipercalcemia, enfermedad de Paget, pérdida ósea (pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, pérdida ósea idiopática juvenil, etc.),

60 osteonecrosis, etc.

Junto con el tratamiento de las enfermedades anteriores, la presente invención también incluye una composición farmacéutica para acelerar la formación de hueso después de cirugía de hueso (por ejemplo formación de hueso después de fracturas, formación de hueso después de injerto de hueso, formación de hueso después de cirugía de articulación artificial, formación de hueso después de fusión espinal y formación de hueso después de otra cirugía para la regeneración de hueso etc.), o promover el tratamiento de las mismas o tratamiento alternativo para injerto de hueso.

También se piensa que el receptor del subtipo EP4 se relaciona con la inducción del sueño fisiológico y supresión de la agregación de las plaquetas de la sangre, de manera que se espera que dichos compuestos sean útiles para la prevención y/o tratamiento de trastornos del sueño y trombosis.

El compuesto que puede unirse selectivamente a un receptor de EP4 no tiene efecto inductor del dolor que puede causar la EP1, relajación uterina que puede causar la EP2 y contracción uterina que puede causar la EP3, de manera que se piensa que son agentes que no tienen efecto sobre las acciones anteriores.

En la memoria descriptiva de la patente de Estados Unidos Nº 4.177.346, se describe que el compuesto de fórmula

(A)

**(Ver fórmula)**

(en la que QA se selecciona entre el grupo que consiste en -COOR3A, tetrazol-5-ilo y - CONHR4A; AA es un enlace sencillo o un doble enlace cis; BA es un enlace sencillo o un doble enlace trans;

**(Ver fórmula)**

R2A

se selecciona entre el grupo que consiste en -tienilo, fenilo, fenoxi, fenilo monosustituido y fenoxi monosustituido y el sustituyente se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, fluoro, fenilo, metoxi, trifluorometilo y alquilo C1-3; R3A se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo y p-bifenilo; R4A se selecciona entre el grupo que consiste en -COR5A y -SO2R5A; R5A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y alquilo C1-5), y un epímero C5 del mismo, la sal de metal alcalino y metales alcalinotérreos y sal de amonio del que tiene carboxilato o tetrazol-5-ilo.

Y en la memoria descriptiva del documento WO-A-2001/46140, se describe que el antagonista del receptor de EP4 de fórmula (A) es útil para el tratamiento de osteoporosis.

40 Y en la memoria descriptiva de la patente de Reino Unido Nº 1.553.595, los derivados de pirrolidona de fórmula (B)

**(Ver fórmula)**

(donde R1B es un radical hidrocarburo alifático saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene hasta 45 10 átomos de carbono, o un radical hidrocarburo cicloalifático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, radicales que pueden estar sustituidos o sin sustituir con uno o más de los siguientes:

e) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, f) un grupo fenilo, tienilo o furilo que puede portar uno o más sustituyentes seleccionados opcionalmente entre grupo alquilo halogenado de 1 a 3 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R2B es un radical hidrocarburo alifático saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo aralifático que tiene 7 u 8 átomos de carbono, y nB es el número entero 2,3 ó 4, las definiciones de los símbolos son conocidas), y un ácido correspondiente, una sal, especialmente la fisiológicamente aceptable, por ejemplo, metal o amina, una sal de la misma se describe.

En las memorias descriptivas de la Patente de Reino Unido Nº 1.569.982 y la Patente de Reino Unido Nº 1.583.163, se describe el compuesto cercano al compuesto de fórmula (B). 15 En la memoria descriptiva de la Patente de Estados Unidos Nº 4.320.136, se describe el compuesto de fórmula (C)

**(Ver fórmula)**

20 (en la que AC es CH=CH (cis o trans), C=C o CH2CH2;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto del ácido (15,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(4-fluorofenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13enoico y o una sal no tóxica del mismo, o un caltrato de ciclodextrina del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el ácido (15,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(4-fluorofenil)-17, 18, 19, 20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-enoico.

3. Composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con la

reivindicación 1 ó 2. 10

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que es una formulación de liberación prolongada.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la formulación de liberación prolongada

es una microesfera, una microcápsula, una nanoesfera o una película. 15

6. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de reumatismo articular crónico.