REMEDIOS PARA ENFERMEDADES CON PÉRDIDA DE MASA OSEA QUE TIENEN COMO INGREDIENTE ACTIVO AGONISTAS DE EP4.

Un compuesto del ácido (15α,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(4-fluorofenil)-17,

18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13enoico y o una sal no tóxica del mismo, o un caltrato de ciclodextrina del mismo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2002/007385.

Solicitante: ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 1-5, DOSHOMACHI 2-CHOME, CHUO-KU OSAKA-SHI, OSAKA 541-8526 JAPON.

Inventor/es: MARUYAMA, TORU, MARUYAMA,TAKAYUKI, KOBAYASHI, KAORU, NISHIURA, AKIO, KAMBE,Tohru, YOSHIDA,Hideyuki, ABE,Nobutaka.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 22 de Julio de 2002.

Clasificación PCT:

  • A61K31/559 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo heterociclos que contienen heteroatomos distintos del oxígeno.
  • A61K9/16 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Aglomerados; Granulados; Microbolitas.
  • A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P19/08 A61P 19/00 […] › para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget.
  • A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
  • C07C405/00 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › Compuestos que contienen un ciclo de cinco miembros que tiene dos cadenas laterales en posición orto una respecto a la otra y que tiene átomos de oxígeno directamente unidos al ciclo en posición orto respecto a una de las cadenas laterales, en que una de las cadenas laterales contiene, no directamente unido al ciclo, un átomo de carbono que tiene tres enlaces a heteroátomos, con un enlace a halógeno como máximo, y en que la otra cadena lateral contiene átomos de oxígeno unidos en posición gamma del ciclo, p. ej. prostaglandinas.
  • C07D207/24 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Atomos de oxígeno o azufre.
  • C07D207/27 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D263/24 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de oxígeno, unidos a los otros átomos de carbono del ciclo.

Clasificación antigua:

  • A61K31/559 A61K 31/00 […] › teniendo heterociclos que contienen heteroatomos distintos del oxígeno.
  • A61K45/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00.
  • A61P19/08 A61P 19/00 […] › para las enfermedades óseas, p.ej. raquitismo, enfermedad de Paget.
  • A61P19/10 A61P 19/00 […] › para la osteoporosis.
  • C07C405/00 C07C […] › Compuestos que contienen un ciclo de cinco miembros que tiene dos cadenas laterales en posición orto una respecto a la otra y que tiene átomos de oxígeno directamente unidos al ciclo en posición orto respecto a una de las cadenas laterales, en que una de las cadenas laterales contiene, no directamente unido al ciclo, un átomo de carbono que tiene tres enlaces a heteroátomos, con un enlace a halógeno como máximo, y en que la otra cadena lateral contiene átomos de oxígeno unidos en posición gamma del ciclo, p. ej. prostaglandinas.
  • C07D207/24 C07D 207/00 […] › Atomos de oxígeno o azufre.
  • C07D207/27 C07D 207/00 […] › con radicales hidrocarbonados sustituidos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.
  • C07D263/24 C07D 263/00 […] › con radicales hidrocarbonados, sustituidos por átomos de oxígeno, unidos a los otros átomos de carbono del ciclo.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2360604_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Campo técnico

La presente invención se refiere

(1) al ácido (15,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(4-fluorofenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-enoico representado por la siguiente fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

o una sal no tóxica del mismo, o un clatrato de ciclodextrina del mismo;

(2) a una composición farmacéutica que comprende el mismo; y

(3) al uso del mismo para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de reumatismo 15 articular crónico.

Antecedentes de la invención

La prostaglandina E2 (abreviada como PGE2) se conoce como un metabolito de la cascada del araquidonato. Se sabe que la PGE2 posee actividad cito-protectora, actividad contráctil del útero, efecto inductor del dolor, un efecto promotor del peristaltismo digestivo, un efecto excitante, un efecto supresor de la secreción de ácido gástrico, una actividad hipotensiva y una actividad diurética etc.

En un estudio reciente, se ha demostrado la existencia de diversos receptores del subtipo PGE2 que poseen 25 diferentes funciones físicas entre sí. En la actualidad, se conocen cuatro subtipos de receptores y se denominan EP1, EP2, EP3, EP4 (Negishi M. y col., J. Lipid Mediators Cell Signaling, 12, 379-391 (1995)).

Se piensa que el receptor del subtipo EP4 se relaciona con la inhibición de la producción de TNF- y la aceleración de la producción de IL-10. Por lo tanto, se espera que los compuestos que pueden unirse al receptor del subtipo EP4 30 sean útiles para la prevención y/o tratamiento de enfermedades inmunológicas (enfermedades autoinmunes tales como esclerosis amiotrófica lateral (ALS), esclerosis múltiple, síndrome de Sjoegren, reumatosis crónica y lupus eritematoso sistémico, etc., y el rechazo después de trasplante de órganos, etc.), asma, muerte celular neuronal, artritis, insuficiencia pulmonar, fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, lesión hepática, hepatitis aguda, nefritis (nefritis aguda, nefritis crónica), insuficiencia renal, hipertensión, isquemia miocárdica, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, septicemia, síndrome hemofagocítico, síndrome de activación de macrófagos, enfermedad de Still, enfermedad de Kawasaki, quemadura, granulomatosis sistémica, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, hipercitoquinemia en la diálisis, disfunción multiorgánica y choque, etc.

También se piensa que el receptor del subtipo EP4 se relaciona con la protección de la mucosa. Por lo tanto, se

40 espera que los compuestos que pueden unirse al receptor del subtipo EP4 sean útiles para prevención y/o tratamiento de úlceras del tracto gastrointestinal, tales como úlcera gástrica y úlcera duodenal etc. y estomatitis. También se piensa que el receptor del subtipo EP4 se relaciona con la función del crecimiento del pelo. Por lo tanto, se espera que los compuestos que pueden unirse al receptor del subtipo EP4 sean útiles para la prevención y/o tratamiento de problemas relacionados con el pelo y alopecia. Adicionalmente, también se piensa que el receptor del

45 subtipo EP4 se relaciona con la maduración del cuello uterino. Por lo tanto, se espera que los compuestos que pueden unirse a los receptores del subtipo EP4 sean útiles para promover la maduración del cuello uterino.

Adicionalmente, los compuestos que pueden unirse al receptor del subtipo EP4 también tienen una acción de aceleración de la formación de hueso, de manera que se espera que sean útiles para la prevención y/o tratamiento 50 de enfermedades asociadas con la disminución de la masa ósea, por ejemplo,

1) osteoporosis primaria (por ejemplo, osteoporosis primaria después de envejecimiento, osteoporosis primaria posmenopáusica, osteoporosis primaria después de ovariectomía, etc.), 2) osteoporosis secundaria (por ejemplo, osteoporosis inducida por glucocorticoides, osteoporosis inducida por

55 hipertiroidismo, osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis inducida por heparina, osteoporosis inducida por inmunosupresión, osteoporosis debida a fallo renal, osteoporosis inflamatoria, osteoporosis después de síndrome Cushing, osteoporosis reumatoide, etc.), 3) enfermedades óseas tales como metástasis de cáncer de hueso, hipercalcemia, enfermedad de Paget, pérdida ósea (pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular, pérdida ósea idiopática juvenil, etc.),

60 osteonecrosis, etc.

Junto con el tratamiento de las enfermedades anteriores, la presente invención también incluye una composición farmacéutica para acelerar la formación de hueso después de cirugía de hueso (por ejemplo formación de hueso después de fracturas, formación de hueso después de injerto de hueso, formación de hueso después de cirugía de articulación artificial, formación de hueso después de fusión espinal y formación de hueso después de otra cirugía para la regeneración de hueso etc.), o promover el tratamiento de las mismas o tratamiento alternativo para injerto de hueso.

También se piensa que el receptor del subtipo EP4 se relaciona con la inducción del sueño fisiológico y supresión de la agregación de las plaquetas de la sangre, de manera que se espera que dichos compuestos sean útiles para la prevención y/o tratamiento de trastornos del sueño y trombosis.

El compuesto que puede unirse selectivamente a un receptor de EP4 no tiene efecto inductor del dolor que puede causar la EP1, relajación uterina que puede causar la EP2 y contracción uterina que puede causar la EP3, de manera que se piensa que son agentes que no tienen efecto sobre las acciones anteriores.

En la memoria descriptiva de la patente de Estados Unidos Nº 4.177.346, se describe que el compuesto de fórmula

(A)

**(Ver fórmula)**

(en la que QA se selecciona entre el grupo que consiste en -COOR3A, tetrazol-5-ilo y - CONHR4A; AA es un enlace sencillo o un doble enlace cis; BA es un enlace sencillo o un doble enlace trans;

**(Ver fórmula)**

R2A

se selecciona entre el grupo que consiste en -tienilo, fenilo, fenoxi, fenilo monosustituido y fenoxi monosustituido y el sustituyente se selecciona entre el grupo que consiste en cloro, fluoro, fenilo, metoxi, trifluorometilo y alquilo C1-3; R3A se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-5, fenilo y p-bifenilo; R4A se selecciona entre el grupo que consiste en -COR5A y -SO2R5A; R5A se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y alquilo C1-5), y un epímero C5 del mismo, la sal de metal alcalino y metales alcalinotérreos y sal de amonio del que tiene carboxilato o tetrazol-5-ilo.

Y en la memoria descriptiva del documento WO-A-2001/46140, se describe que el antagonista del receptor de EP4 de fórmula (A) es útil para el tratamiento de osteoporosis.

40 Y en la memoria descriptiva de la patente de Reino Unido Nº 1.553.595, los derivados de pirrolidona de fórmula (B)

**(Ver fórmula)**

(donde R1B es un radical hidrocarburo alifático saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene hasta 45 10 átomos de carbono, o un radical hidrocarburo cicloalifático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, radicales que pueden estar sustituidos o sin sustituir con uno o más de los siguientes:

e) un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, f) un grupo fenilo, tienilo o furilo que puede portar uno o más sustituyentes seleccionados opcionalmente entre grupo alquilo halogenado de 1 a 3 átomos de carbono, átomos de halógeno y grupo alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, R2B es un radical hidrocarburo alifático saturado o insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene hasta 6 átomos de carbono o un radical hidrocarburo aralifático que tiene 7 u 8 átomos de carbono, y nB es el número entero 2,3 ó 4, las definiciones de los símbolos son conocidas), y un ácido correspondiente, una sal, especialmente la fisiológicamente aceptable, por ejemplo, metal o amina, una sal de la misma se describe.

En las memorias descriptivas de la Patente de Reino Unido Nº 1.569.982 y la Patente de Reino Unido Nº 1.583.163, se describe el compuesto cercano al compuesto de fórmula (B). 15 En la memoria descriptiva de la Patente de Estados Unidos Nº 4.320.136, se describe el compuesto de fórmula (C)

**(Ver fórmula)**

20 (en la que AC es CH=CH (cis o trans), C=C o CH2CH2;... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto del ácido (15,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(4-fluorofenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13enoico y o una sal no tóxica del mismo, o un caltrato de ciclodextrina del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es el ácido (15,13E)-9-oxo-15-hidroxi-16-(4-fluorofenil)-17, 18, 19, 20-tetranor-5-tia-8-azaprost-13-enoico.

3. Composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con la

reivindicación 1 ó 2. 10

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que es una formulación de liberación prolongada.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la formulación de liberación prolongada

es una microesfera, una microcápsula, una nanoesfera o una película. 15

6. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de reumatismo articular crónico.


 

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