Proceso para preparar suspensiones estériles para inhalación para uso farmacéutico que comprende un principio activo no hidrosoluble y en el que por lo menos un 80% de las partículas de dicho principio activo presentan un diámetro comprendido entre 3 y 5 m,

y que comprende los siguientes pasos: a) disolver el principio activo en un disolvente alcohólico, en el que la proporción de peso del principio activo/alcohol está comprendida entre 0,1 y 1, en presencia de un poliol y añadiendo al menos un tensioactivo, b) filtrar la disolución obtenida en el paso previo a través de un filtro esterilizante, c) proporcionar agua estéril en un recipiente, y d) añadir la disolución del paso b) al agua estéril del paso c) bajo sonicación, para obtener la suspensión de modo instantáneo, en el que la sonicación del paso d) tiene una duración comprendida entre 3 y 6 minutos, y se realiza a una frecuencia comprendida entre 20 y 40 kHz, una longitud de onda de vibración comprendida entre 35 y 70 µm y una potencia de entre 500 y 3000 vatios

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a la preparación de formulaciones en suspensión, útiles para la administración mediante inhalación de fármacos con, por ejemplo, acción antiinflamatoria, antiasmática, o similares. ESTADO DE LA TÉCNICA

Las suspensiones para inhalación compuestas por corticosteroides para tratar el asma suelen formularse mediante la suspensión de sustancias activas liposolubles en disoluciones acuosas, que a menudo contienen agentes conservantes como los ésteres de ácido parahidroxibenzoico, cloruro de benzalconio, alcohol bencílico, etc.

Según las nuevas normativas de la FDA (Dirección General de Fármacos y Alimentos), las suspensiones y disoluciones acuosas para la inhalación han de ser estériles y no deben contener agentes conservantes.

Los métodos generalmente usados para esterilizar sustancias para su inhalación, tal como los corticosteroides, han sido objeto de numerosos estudios.

Aunque la patente US n.º 6.464.958 describe la posibilidad de esterilizar polvos mediante sonicación, los polvos suelen esterilizarse mediante la acción del óxido de etileno o los rayos . El uso de la filtración para esterilizar suspensiones se da a conocer en el documento WO99/32156 con un proceso que requiere tres pasos. El primer paso consiste en la esterilización térmica de una disolución potenciadora viscosa; la segunda fase consiste en la esterilización mediante filtración de una disolución acuosa de la sustancia (o sustancias) activa hidrosoluble. El tercer paso consiste en la esterilización térmica de una mezcla acuosa de un principio activo no hidrosoluble y de un electrolito, al que se añade posteriormente un tensioactivo hidrófilo en condiciones asépticas. Se combinan las tres mezclas, en un ambiente estéril, para obtener una suspensión estéril. El documento WO00/74651 describe el método de esterilización por filtración de una disolución nasal oleaginosa que contiene fármacos no hidrosolubles (por ejemplo dipropionato beclometasona, budesonida, diazepam, etc.).

El documento WO01/07014 describe disoluciones nasales, esterilizadas por filtración, que contienen un esteroide en una mezcla de agua y propilenglicol con un pH = 3,5 – 5,0.

Las formulaciones para uso ocular se describen en el documento WO02/40029 con un método que comprende un corticosteroide en forma salificada con excipientes y/o diluyentes, que se añade a una disolución acuosa que contiene un polisacárido. La disolución obtenida se esteriliza por filtración. Según otros métodos, el proceso de esterilización se realiza mediante una precipitación con disolventes orgánicos, tal como se da a conocer en la petente n.1 US4.391.803 o mediante la filtración de disoluciones acuosas, tal como se describe en el documento JP 34000794.

Los documentos WO90/06775 y US n.º 5.246.707 describen un método que comprende la esterilización de formulaciones farmacéuticas en forma de liposomas.

La patente US n.º 6.149.864 da a conocer un método de esterilización que comprende el uso de fluidos supercríticos. Este método permite la difusión del fluido supercrítico (por ejemplo, dióxido de carbono) en las células de los microorganismos, lo que altera su pH relativo y, por tanto, los elimina.

También se proporciona una descripción de las diversas técnicas usadas en un artículo (J. of Drug Research (1969), 2(1-2), 103-8, pag.93).

En el campo de la inhalación, las partículas con acción terapéutica y los adyuvantes no hidrosolubles generalmente deben presentar unas dimensiones comprendidas entre 1 y 5 m.

Actualmente, el interés se ha ido centrando en las partículas con unas dimensiones comprendidas entre 3 y 5 m para reducir los depósitos en los alvéolos pulmonares durante la administración.

La reducción de partículas se suele realizar mediante trituración y micronización, lo que permite obtener unas partículas comprendidas entre 1 m y 10 m.

El uso de la sonicación para reducir las dimensiones

de las partículas se describe en diversas patentes y publicaciones.

La patente US n.º 5.091.187 describe un método para preparar suspensiones inyectables de microcristales recubiertos con fosfolípidos u otros lípidos anfipáticos formadores de membrana, con el objetivo de reducir la irritación tisular. La reducción del tamaño de las partículas cristalinas del fármaco de 50 m a 10 m se obtiene mediante sonicación en presencia de fosfolípidos u otros lípidos anfipáticos y no anfipáticos.

La preparación de suspensiones para nebulización que contienen un corticosteroide suspendido en agua en presencia de tensioactivos, cuyo tamaño se reduce mediante sonicación, se describe en el documento WO99/18971.

El documento WO00/38811 describe un procedimiento para reducir la dimensión de las partículas y transportadores de los principios activos mediante sonicación, para la terapia inhalatoria. Están indicadas diversas sustancias, tales como la beclometasona, el salbutamol, el propionato de fluticasona, etc.

El documento WO02/00199 describe un método de preparación, que consiste en obtener, mediante sonicación, la reducción del tamaño de los cristales de principios activos o transportadores usados para la inhalación.

Según dicho método, el principio activo (propionato de fluticasona) se disuelve en acetona caliente y posteriormente se enfría hasta temperatura ambiente. Una célula de flujo se llena con una mezcla 4:1 de agua y acetona (no disolvente y disolvente) y se activa un sonicador con una potencia de 70-75 vatios. La disolución del principio activo a temperatura ambiente se bombea a dicha disolución mediante una primera bomba a una velocidad de 20 ml/minuto y después se bombea agua fría a dicha disolución a una velocidad de 80 ml/minuto, mediante una segunda bomba.

Rápidamente se forma una suspensión cristalina, de la que se extrae la acetona mediante evaporación al vacío. El agua se elimina mediante liofilización, con lo que se obtiene un fino polvo blanco.

Las patentes US n.º US2003044433 y US n.º 2003031719 describen, con algunas variaciones, un método de preparación de suspensiones farmacéuticas en las que el principio activo es más soluble en una mezcla de disolvente orgánico que en agua.

Dicho método comprende tres pasos: en el primer paso, el principio activo se disuelve en el disolvente orgánico hidrosoluble, en el segundo paso la primera disolución se mezcla con agua para obtener una precipitación del principio activo y, en el tercer paso, la disolución se trata con sonicación.

La patente US n.º 2003003155 describe un método para reducir el tamaño de las partículas por debajo de un m. Dicho método consiste en disolver un compuesto orgánico, cuya solubilidad es superior en un primer disolvente hidrosoluble en comparación con un segundo disolvente acuoso. El proceso consiste en disolver el principio activo en el primer disolvente hidrosoluble para obtener una disolución, y mezclar dicha disolución obtenida con el segundo disolvente para obtener una suspensión previa y, finalmente, reducir el tamaño de las partículas a un valor inferior a 2 m mediante energía mecánica.

En el documento EP346953, se emplea la sonicación para reducir el tamaño de las partículas del principio activo, mientras que el documento DE 3341001 se refiere a la preparación de una emulsión obtenida mediante sonicación.

En las patentes US n.º 5.803.966, 5.833.891 y

5.874.029 se dan a conocer métodos para reducir el tamaño de las partículas mediante el uso de fluidos supercríticos.

En cualquier caso, tal como se muestra mediante los procesos brevemente resumidos anteriormente, la esterilización y la reducción de las partículas tienen lugar mediante métodos considerablemente distintos que no tienen ningún elemento en común.

Además, con la técnica de sonicación, igual que sucede con la micronización y la trituración, no siempre es posible obtener productos con una distribución del tamaño de las partículas comprendida entre 3 y 5 m.

PROBLEMA TÉCNICO

Así pues, es necesario proporcionar un único proceso para la esterilización y la reducción del tamaño de las partículas de un principio activo que garantice también la obtención de suspensiones para la inhalación, estando el tamaño de las...

1. Proceso para preparar suspensiones estériles para inhalación para uso farmacéutico que comprende un principio activo no hidrosoluble y en el que por lo menos un 80% de las partículas de dicho principio activo presentan un diámetro comprendido entre 3 y 5 m, y que comprende los siguientes pasos:

a) disolver el principio activo en un disolvente alcohólico, en el que la proporción de peso del principio activo/alcohol está comprendida entre 0,1 y 1, en presencia de un poliol y añadiendo al menos un tensioactivo,

b) filtrar la disolución obtenida en el paso previo a través de un filtro esterilizante,

c) proporcionar agua estéril en un recipiente, y

d) añadir la disolución del paso b) al agua estéril

del paso c) bajo sonicación, para obtener la suspensión de modo instantáneo, en el que la sonicación del paso d) tiene una duración comprendida entre 3 y 6 minutos, y se realiza a una frecuencia comprendida entre 20 y 40 kHz, una longitud de onda de vibración comprendida entre 35 y 70

m y una potencia de entre 500 y 3000 vatios.

2. Proceso según la reivindicación 1, en el que el disolvente alcohólico es etanol.

3. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el poliol es propilenglicol.

4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el tensioactivo se selecciona de entre el grupo que comprende: aceite de ricino etoxilado, trioleato de sorbitán, alcohol oleico, ácido oleico de lecitina, Tween.

5. Proceso según la reivindicación 4, en el que el tensioactivo es aceite de ricino etoxilado.

6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el principio activo se selecciona de entre el grupo que comprende: fármacos antiinflamatorios esteroides, fármacos antiasmáticos.

7. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la proporción de peso del principio activo / alcohol es de 1:1.

8. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el poliol se añade en unas proporciones de peso, con respecto al alcohol, comprendidas entre 0,4 y 4.

9. Proceso según la reivindicación 8, en el que la proporción de peso del poliol / alcohol es de 3,75.

10. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el tensioactivo se añade en unas proporciones de peso, con respecto al principio activo, comprendidas entre 0,4 y 4.

11. Proceso según la reivindicación 10, en el que la proporción de peso del tensioactivo / principio activo es de 1:1.

12. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el agua estéril usada en el paso (c) se somete a sonicación durante aproximadamente 15 minutos, antes del paso (d).

13. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicha sonicación del paso (d) se realiza a: una frecuencia de 20 kHz, una potencia de 600 vatios y unas longitud de onda 40 m.

14. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la sonicación del paso d) se repite n veces, siendo n un número entero comprendido entre 1 y 50.

15. Suspensión estéril para inhalación para uso farmacéutico que contiene un principio activo en unas concentraciones comprendidas entre el 0,01 y el 0,1% en peso, un alcohol en unas concentraciones comprendidas entre el 0,01 y el 0,4%, poliol en unas concentraciones comprendidas entre el 0,04 y el 0,4%, un tensioactivo en unas concentraciones comprendidas entre el 0,04 y el 0,4%, el resto hasta 100 partes en peso consiste en agua estéril, en la que por lo menos el 80% de las partículas de dicho principio activo presentan un diámetro comprendido entre 3 y 5 m.

16. Suspensión para inhalación según la reivindicación 15 que contiene: 0,04% de principio activo, 0,15% de aceite de ricino etoxilado, un 0,4% de etanol, un 0,15% de propilenglicol, agua estéril en cantidad suficiente hasta 100 partes en

5 peso.

17. Suspensión para inhalación según la reivindicación 15 en la que dicho alcohol se encuentra en unas concentraciones comprendidas entre 0,01 y 0,1%.

18. Suspensión para la inhalación según la reivindicación 17 que contiene: un 0,04% de principio activo, 0,15% de aceite de ricino etoxilado, un 0,04% de etanol, 0,15% de propilenglicol, agua estéril en cantidad suficiente hasta 100 partes en peso.