PROCEDIMIENTO MEJORADO PARA LA PREPARACIÓN DE OPIÁCEOS 6-ALFA-HIDROXI-N-ALQUILADOS.

Un procedimiento para la preparación de un 6-hidroximorfinano (II) que tiene la fórmula comprendiendo el procedimiento reducir un 6-cetomorfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio,

rodio, o iridio y una fuente de hidrógeno, teniendo el 6-cetomorfinano (I) la fórmula: en la queR1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -OR111; R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -OR211; R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR311; R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR711; R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR811; R14 es hidrógeno o hidroxilo; R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo; Z1 es >N(R9), >N+(R9)(R10), >NCH(OH)(R9), o >N+=CH(R9); Z2 es (i) Z1 cuando Z1 es >N(R9) o >N+(R9)(R10); o (ii) >NCH2(R9) cuando Z1 es >NCH(OH)R9 o >N+=CH(R9); y R9 y R10 son independientemente hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/062413.

Solicitante: MALLINCKRODT INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 675 MCDONNELL BOULEVARD HAZELWOOD, MO 63042 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CANTRELL, GARY, L., JIANG,TAO, MOSER,FRANK,W, GROTE,Christopher,W, WANG,Peter,X, THOMASSON,Catherine,E.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 2 de Mayo de 2008.

Clasificación PCT:

  • C07D489/02 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 489/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos 4 aH-8,9 c-imino-etano-fenantro [4, 5-b, c, d] furano, p. ej. derivados de 4,5-epoxi morfinano de fórmula:. › con átomos de oxígeno unidos en las posiciones 3 y 6, p. ej. morfina, morfinona.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2356412_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento mejorado para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados.

Campo de la invención

La presente invención se refiere de forma general a procedimientos para la síntesis de productos morfinanos intermedios o finales. Más específicamente, la invención se dirige a la síntesis de 6-alfa-hidroximorfinanos y a las sales, intermedios, y análogos de los mismos.

Antecedentes de la invención

La reducción del grupo 6-ceto en algunos morfinanos es una etapa necesaria en la preparación de muchos compuestos basados en opiáceos, como la nalbufina. Tradicionalmente, el grupo 6-ceto se ha reducido con agentes reductores de boro, por ejemplo, NaBH4, a temperaturas reducidas. Véase, por ejemplo, R. Van Gurp y col., Chemistry of Opium Alkaloids Part XXIV. Synthesis of 7,8-didehydro-3,4-dimethoxy-17-methylmorphinan-6-one and the Regioselective Reduction of the Keto Function, Neth. Bulletin des Societes Chimiques Belges 96(4), pp. 325-9 (1987) y K. Uwai y col., Syntheses and Receptor-binding Studies of Derivatives of the Opioid Antagonist Naltrexone, Bioorg. & Med. Chem., 12, p. 417 (2004). En esta ruta sintética, las temperaturas reducidas proporcionan el exceso deseado del 6-α-hidroxi epímero. Dependiendo de la temperatura, la relación epimérica puede ser tan elevada como de 6α:6β hidroxi 99:1 a temperaturas inferiores a -20ºC. Temperaturas superiores tienden a empeorar esta relación dando como resultado un aumento en el porcentaje del 6-β-hidroxi epímero. Otros agentes reductores derivados de boro han mejorado esta relación y han permitido que la reacción se lleve a cabo a temperaturas más razonables. Véase, por ejemplo, L. Malspeis y col., Metabolic Reduction of Naltrexone I. Synthesis, Separation and Characterization of Naloxone and Naltrexone Reduction Products and Qualitative Assay of Urine and Bile Following Administration of Naltrexone, α-Naltrexol, or β-Naltrexol, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 2(43) (1975); L. Olsen y col., Conjugate Addition Ligands of Opioid antagonists. Methacrylate Esters and Ethers of 6α- and 6β-naltrexol, J. Med. Chem., 33(2), pp. 737-41 (1990); y G. Koolpe y col., Opioid Agonists and Antagonists, 6-Desoxy-6-substituted Lactone, Epoxide, and Glycidate Ester Derivatives of Naltrexone and Oxymorphone, J. Med. Chem., 28(7), pp. 949-57 (1985).

Tras finalización de la reacción y destrucción del exceso de agente reductor, el opiáceo reducido típicamente se aísla por extracción. Los procedimientos de aislamiento, sin embargo, típicamente no consiguen suministrar cantidades útiles de los compuestos deseados. En su lugar, el rendimiento tiende a ser bajo y la purificación difícil. Habitualmente son necesarias repetidas extracciones con cloroformo para liberar el producto de la reacción. Tras finalizar el proceso de extracción, se requiere una destilación larga para eliminar el cloroformo en exceso. El rendimiento del procedimiento de conversión que utiliza los grupos reductores de boro varía ampliamente, desde aproximadamente el 50 al 90%. Además, en determinadas condiciones, se requiere cristalizar el producto para mejorar la pureza epimérica.

De acuerdo con esto, existe una necesidad de un procedimiento más conveniente y eficaz para convertir los 6-cetomorfinanos en 6-α-hidroximorfinanos. Este procedimiento debería asegurar una elevada pureza epimérica y también permitir un aislamiento más sencillo del componente deseado.

Resumen de la invención

Entre los varios aspectos de la presente invención está la provisión de un procedimiento para la conversión de un 6-cetomorfinano en un 6-α-hidroximorfinano en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y de una fuente de hidrógeno. El 6-α-hidroximorfinano puede derivatizarse a continuación, si se desea, en una o más etapas adicionales para formar un compuesto morfinano 6-α-hidroxi-N-alquilado. Alternativamente, en determinadas circunstancias, la N-alquilación se puede realizar simultáneamente con la conversión del 6-cetomorfinano en el 6-α-hidroximorfinano. En otro aspecto de la presente invención, la N-alquilación del morfinano, si se desea, se realiza anteriormente a la conversión del 6-ceto en el 6-α-hidroximorfinano.

De manera breve, por tanto, la presente invención se dirige a un procedimiento para la preparación de un 6-α-hidroximorfinano que tiene la fórmula (II),


comprendiendo el procedimiento reducir un 6-cetomorfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y de una fuente de hidrógeno, teniendo el 6-cetomorfinano (I) la fórmula:


en la que

R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -OR111;

R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -OR211;

R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR311;

R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR711;

R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR811;

R14 es hidrógeno o hidroxilo;

R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;

R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;

R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;

R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;

R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;

Z1 es >N(R9), >N+(R9)(R10), >NCH(OH)(R9), o >N+=CH(R9);

Z2 es

(i) Z1 cuando Z1 es >N(R9) o >N+(R9)(R10); o

(ii) >NCH2(R9) cuando Z1 es >NCH(OH)R9 o >N+=CH(R9); y

R9 y R10 son independientemente hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo.

Otros objetos y características serán parcialmente evidentes y en parte se destacarán a partir de ahora en el presente documento.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se dirige a la mejora de los procedimientos sintéticos para la preparación de los 6α-hidroximorfinanos, sales, intermedios, y análogos de los mismos. En un aspecto de la presente invención, los procedimientos sintéticos utilizan un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y una fuente de hidrogeno para convertir selectivamente 6-cetomorfinanos en 6-α-hidroximorfinanos. Ventajosamente, se puede utilizar una amplia gama de condiciones para llevar a cabo esta reacción.

Utilizando el procedimiento descrito en el presente documento, la conversión del grupo 6-ceto en el 6-hidroxi da como resultado una mezcla de los epímeros 6-α-hidroximorfinano y 6-β-hidroximorfinano. Típicamente, la relación epimérica entre los epímeros 6-α-hidroximorfinano y 6-β-hidroximorfinano es mayor de 9:1 a menudo mayor de 19:1. En un ejemplo, la relación epimérica entre los epímeros 6-α-hidroxihidroximorfinano y 6-β-hidroximorfinano es mayor de 99:1 preferiblemente mayor de 99,5:1.

Compuestos de morfinano

A efectos de esta discusión, los átomos del anillo de los morfinanos de la presente invención se numeran de la siguiente forma:


Como se muestra en el núcleo de la estructura de un morfinano, puede haber cuatro carbonos quirales, es decir, C-5, C-13, C-14, y C-9.

Además, a efectos de ilustración, los restos Z1 de los morfinanos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de un 6-hidroximorfinano (II) que tiene la fórmula


comprendiendo el procedimiento reducir un 6-cetomorfinano (I) en presencia de un catalizador asimétrico de rutenio, rodio, o iridio y una fuente de hidrógeno, teniendo el 6-cetomorfinano (I) la fórmula:


en la que

R1 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -OR111;

R2 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, halo, o -OR211;

R3 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR311;

R7 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR711;

R8 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o -OR811;

R14 es hidrógeno o hidroxilo;

R111 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;

R211 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;

R311 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;

R711 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;

R811 es hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o un grupo protector de hidroxilo;

Z1 es >N(R9), >N+(R9)(R10), >NCH(OH)(R9), o >N+=CH(R9);

Z2 es

(i) Z1 cuando Z1 es >N(R9) o >N+(R9)(R10); o

(ii) >NCH2(R9) cuando Z1 es >NCH(OH)R9 o >N+=CH(R9); y

R9 y R10 son independientemente hidrógeno, acilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, o heterociclo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el producto de 6-hidroximorfinano (II) es una mezcla de epímeros 6-alfa-hidroximorfinano y 6-beta-hidroximorfinano.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la relación epimérica entre los epímeros 6-alfa-hidroximorfinano y 6-beta-hidroximorfinano se escoge entre mayor de 9:1 mayor de 19:1, y mayor de 99:1.

4. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el catalizador comprende un complejo de rutenio o un complejo de rodio.

5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el catalizador se escoge entre:

dímero dicloro(areno)Ru(II), dímero dicloro(pentametilciclopentadienil)Rh(II), diacetato de BINAP-Ru (II), dicloruro de BINAP-Ru (II), dibromuro de BINAP-Ru (II), diyoduro de BINAP-Ru (II), [RuCl((R o S)BINAP)(C6H6)]Cl, o un dímero dicloro(pentametilciclopentadienil)iridio (III); ligando bidentado quiral complejado con el complejo de rutenio, rodio, o iridio mediante los átomos donantes nitrógeno, oxígeno, o fósforo; y

un ligando quiral que tiene la Fórmula (670), Fórmula (680), Fórmula (690), o Fórmula (700):


en las que

R671, R672, R673, R681, R691, R692, R701, y R702 son independientemente alquilo o arilo y en las que R691 y R692, y los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar opcionalmente un compuesto cíclico o bicíclico.

6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que los ligandos se escogen entre:

la Fórmula (670) y R672 y R673 son fenilo; R671 es arilo, y R671 es tolilo, mesitilo, o naftilo;

la Fórmula (680) y R681 es tolilo, mesitilo, 2,4,6-triisopropilfenilo, o naftilo; y

la Fórmula (700) y R701 y R702 son hidrógeno.

7. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que el ligando es (1S,2S)-(+)-N-4-toluenosulfonil-1,2-difeniletileno-1,2-diamina, (1S,2R)-(-)-N-4-toluenosulfonil-1,2-difeniletileno-1,2-diamina, dl-N-tosil-1,2-difeniletliendiamina, N-tosil-1,2-difeniletliendiamina, N-tosil-1,2-etliendiamina, o N-tosil-1,2-diaminociclohexano.

8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el catalizador se selecciona entre el grupo constituido por



en las que

Ar es arilo.

9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que el catalizador en un catalizador de Noyori.

10. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que la fuente de hidrógeno comprende compuestos próticos, el procedimiento se lleva a cabo en un disolvente polar aprótico; y el procedimiento se lleva a cabo en un intervalo de temperatura entre aproximadamente 20ºC y aproximadamente 40ºC.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que la fuente de hidrógeno es una mezcla de ácido fórmico y trietilamina; y la relación de ácido fórmico a trietilamina es de aproximadamente 5:2.

12. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que R1 es hidrógeno o -OR111 y R111 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo protector de hidroxilo; R2 es hidrógeno o -OR211 y R211 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo protector de hidroxilo; R3 es hidrógeno o -OR311 y R311 es hidrógeno, alquilo, acilo, alcarilo, arilo, o un grupo protector de hidroxilo; y R311 es hidrógeno o alquilo.

13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en el que

R1 es hidrógeno.

R2 es hidrógeno.

R3 es -OR311; y

R311 es hidrógeno o alquilo C1-8.

14. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que R7 es hidrógeno, alquilo C1-8, o alquilo C1-8 sustituido con alquilo; R8 es hidrógeno. R14 es hidroxilo; Z1 y Z2 son >N (R9) y R9 es hidrógeno, o alquilo C1-8, alquenilo C2-8, arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.

15. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que

Z1 y Z2 son >N+(R9)(R10); y

R9 y R10 son independientemente hidrógeno, acilo, o alquilo C1-8, alquenilo C2-8, arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.

16. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que R9 y R10 son independientemente hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, butilo, isobutilo, t-butilo, ciclobutilo, ciclobutilmetilo, o alilo.

17. El procedimiento de la reivindicación 15, en el que R9 es ciclopropilmetilo y R10 es metilo.

18. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que

Z1 es >NCH(OH)(R9);

Z2 es >NCH2(R9); y

R9 es hidrógeno, acilo, o alquilo C1-8, alquenilo C2-8, arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.

19. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que

Z1 es >N+=CH(R9);

Z2 es >NCH2(R9); y

R9 es hidrógeno, acilo, o alquilo C1-8, alquenilo C2-8, arilo o heterociclo sustituido o no sustituido.

20. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que

R1 es hidrógeno.

R2 es hidrógeno;

R3 es -OR311;

R7 es hidrógeno;

R8 es hidrógeno;

R14 es hidroxilo.

R311 es hidrógeno;

Z1 es >N(R9); y

R9 es ciclobutilmetilo.

21. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que

R1 es hidrógeno;

R2 es hidrógeno;

R3 es -OR311;

R7 es hidrógeno;

R8 es hidrógeno;

R14 es hidroxilo.

R311 es hidrógeno;

Z1 es >N+=CH(R9);

Z2 es >NCH2(R9); y

R9 es ciclobutilo.


 

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