Procedimientos para la hidrogenación de derivados de alcaloides opiáceos.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (III),

donde el procedimiento comprende una primera reacción que consiste en poner en contacto un compuesto de Fórmula (I) con un solvente aprótico consistente en acetato de isopropilo y un dienófilo, para formar un compuesto de Fórmula (II), y luego una segunda reacción que consiste en poner en contacto el compuesto de Fórmula (II) con un catalizador de metal de transición, hidrógeno gaseoso y el solvente aprótico, para formar un compuesto de Fórmula (III), según el siguiente esquema de reacción:

donde:

la primera reacción y la segunda reacción son ambas llevadas a cabo en un procedimiento de un solo recipiente y el solvente utilizado para la primera reacción y el solvente aprótico para la segunda reacción son los mismos; R1 y R8 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R2 y R3 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R4 y R5 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, {-}OH, {-}NH2, {-}SH, {-}SR8 y {-}OR8;

R6 y R7 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, un grupo protector, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y

X es un heteroátomo.

Procedimientos para la hidrogenación de derivados de alcaloides opiáceos Campo de la invención

La presente invención se relaciona, en general, con procedimientos para la síntesis de alcaloides opiáceos. En particular, la presente invención proporciona procedimientos para la formación de alcaloides opiáceos que minimizan la formación de impurezas y disminuyen el tiempo de reacción.

Antecedentes de la invención

La tebaína es un alcaloide opiáceo. Aunque la tebaína no es usada terapéuticamente por sí misma, puede ser convertida industrialmente en una variedad de alcaloides opiáceos terapéuticamente importantes, entre los que se incluyen oxicodona, oximorfona, nalbufeno, naloxona, naltrexona, diprenorfina, buprenorfina y etorfina. La buprenorfina, por ejemplo, es un derivado de tebaína con potente analgesia, aproximadamente de veinticinco a cuarenta veces más potente que la morfina, y está indicada para el tratamiento del dolor crónico de moderado a severo o para la analgesia preoperatoria.

La buprenorfina es preparada por una ruta sintética que comienza con la conversión de tebaína en 6,14-endoeteno- 7-a-acetiltetrahidrotebaína. En particular, la tebaína reacciona con un dienófilo (v.g., metilvinilcetona) en presencia de un alcohol para producir el producto de Diels Alder 6,14-endoeteno-7a-acetiltetrahidrotebaína. El producto de Diels Alder es entonces hidrogenado para producir 7-acetil-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahidrotebaína.

Varias de las rutas sintéticas usadas para producir 7-acetil-6,14-endoetano-6,7,8,14-tetrahidrotebaína presentan serios inconvenientes. Por ejemplo, la Patente Estadounidense 5.849.915 (patente '915) describe un procedimiento para formar buprenorfina que incluye la reacción de tebaína con un exceso de metilvinilcetona en una etapa de Diels-Alder. Se elimina el exceso de cetona insaturada tras la reacción por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo producido en esta etapa en metanol hirviente, el cual es después enfriado para producir un sólido cristalino, que se filtra y se lava con metanol frío y se seca a presión reducida, para producir 7-acetil-6,14- endoetenotetrahidrotebaína con un rendimiento del 92%. Se disuelve luego la 7-acetil-6,14- endoetenotetrahidrotebaína en etanol y se hidrogena con catalizador de paladio al 5% sobre carbón durante 3 horas a temperatura ambiente y a una presión de 6 psig. Tras la eliminación del catalizador, se obtiene 7-acetil-

6,14-endoetanotetrahidrotebaína con un rendimiento de sólo el 8% por recristalización del producto formado con etanol. Se convierte entonces la 7-acetil-6,14-endoetanotetrahidrotebaína producida en buprenorfina usando una serie de etapas de reacción adicionales.

Como se ilustra mediante el procedimiento detallado en la patente '915, la cantidad de tiempo necesaria para llevar a cabo la reacción de Diels-Alder y la reacción de hidrogenación según los procedimientos anteriores es indeseablemente elevada. Además, el requerimiento que existe en los procedimientos anteriores de eliminación del exceso de metilvinilcetona tiene las consecuencias potencialmente perjudiciales de aumentar la posibilidad de exponer a los trabajadores a la metilvinilcetona, que es una substancia nociva. Por otra parte, se requiere una serie relativamente compleja de etapas para recristalizar la 7-acetil-6,14-endoetanotetrahidrotebaína procedente de la mezcla de reacción de hidrogenación y para eliminar la relativamente grande cantidad de impureza epimérica formada en el proceso. Además, el rendimiento del 8% en la etapa de hidrogenación es demasiado bajo.

MARTON, J. et al., MONATSHEFTE FUER CHEMIE, vol. 125, n° 11, 1994, páginas 1229-124, desvelan la hidrogenación catalítica de derivados de morfinano en tolueno en presencia de Pd/C.

Resumen de la invención

Resumiendo, por lo tanto, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (III), donde el procedimiento comprende una primera reacción que consiste en poner en contacto un compuesto de Fórmula (I) con un solvente aprótico que incluye acetato de isopropilo y un dienófilo, para formar un compuesto de Fórmula (II), y luego una segunda reacción que consiste en poner en contacto el compuesto de Fórmula (II) con un catalizador metálico de transición, hidrógeno gaseoso y el solvente aprótico, para formar un compuesto de Fórmula (III) según el siguiente esquema de reacción:

R5 R5

donde:

la primera reacción y la segunda reacción son ambas llevadas a cabo en un procedimiento de un solo recipiente y el solvente utilizado para la primera reacción y el solvente aprótico para la segunda reacción son los mismos;

R1 y R8 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R2 y R3 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R4 y R5 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, {-}OH, {-}NH2, {-}SH, {-}SR8 y {-}OR8;

R6 y R7 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, un grupo protector, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y X es un heteroátomo.

En particular, se ha descubierto que el uso de un solvente aprótico en la reacción de hidrogenación no sólo da lugar a un mayor rendimiento y una mayor pureza del producto, sino que también reduce beneficiosamente el tiempo de reacción.

Se describen con más detalle a continuación aspectos e iteraciones adicionales de la invención.

Descripción detallada de la invención

La invención proporciona una ruta sintética eficaz para la producción de alcaloides opiáceos en un procedimiento de un solo recipiente mediante una reacción de cicloadición entre un compuesto opiáceo que tiene un dieno conjugado y un dienófilo, seguida de hidrogenación del producto resultante para formar un alcaloide opiáceo. En particular, se ha descubierto que el uso de un solvente aprótico en la reacción de hidrogenación no sólo da lugar a un aumento en el rendimiento y la pureza del producto, sino que también reduce beneficiosamente el tiempo de reacción, y que el uso de un solvente aprótico (es decir, acetato de isopropilo) en comparación con un solvente prótico (es decir, ácido acético) en la reacción de hidrogenación reduce el tiempo de reacción global en más de un cincuenta por ciento en varias iteraciones de la invención. El procedimiento de la invención también elimina substancialmente la necesidad de que los trabajadores manipulen el peligroso dienófilo (v.g., metilvinilcetona) utilizado como reactivo en la reacción de cicloadición. Con este fin, la totalidad de la reacción (es decir, la cicloadición y la hidrogenación) es llevada a cabo en un procedimiento de un solo recipiente, eliminando así la necesidad de retirar el dienófilo tras la reacción de cicloadición. Además, si el dienófilo es metilvinilcetona, la mayor parte del mismo se reduce a la mucho menos tóxica cetona-2 durante la reacción de hidrogenación. También se ha descubierto que la adición de un alcano mientras se enfría la reacción de hidrogenación da lugar a cristalización del producto alcaloide en forma

substancialmente pura. Los alcaloides producidos mediante el procedimiento de la invención son típicamente compuestos intermediarios que pueden ser utilizados para producir una variedad de alcaloides biológicamente activos, incluyendo buprenorfina y diprenorfina.

Por razones de conveniencia, la primera etapa de reacción del procedimiento conlleva una reacción de cicloadición entre un compuesto opiáceo que tiene un dieno conjugado y un dienófilo. Esta reacción es generalmente conocida como reacción de Diels Alder y da lugar a la producción de un alcaloide opiáceo. A veces se hace aquí referencia a la segunda etapa de reacción por conveniencia como la reacción de hidrogenación. Se describe la reacción de Diels Alder en la sección (I) más adelante y se describe la reacción de hidrogenación en la sección (II) más adelante.

Estas reacciones pueden ser llevadas a cabo por lotes, pero en el mismo recipiente, o de un modo continuo o semicontinuo. De hecho, una ventaja de ciertas realizaciones de la presente invención es que los presentes métodos se adaptan más fácilmente que muchos de los métodos anteriores al uso en relación con procedimientos continuos o semicontinuos. Así, se apreciará que la descripción de cada una de las etapas en las secciones independientes de la presente solicitud tiene fines de conveniencia, pero no ningún fin necesariamente limitante.

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (III), donde el procedimiento comprende una primera reacción que consiste en poner en contacto un compuesto de Fórmula (I) con un solvente aprótico consistente en acetato de isopropilo y un dienófilo, para formar un compuesto de Fórmula (II), y luego una segunda reacción que consiste en poner en contacto el compuesto de Fórmula (II) con un catalizador de metal de transición, hidrógeno gaseoso y el solvente aprótico, para formar un compuesto de Fórmula (III), según el siguiente esquema de reacción:

R5 Rs

donde:

la primera reacción y la segunda reacción son ambas llevadas a cabo en un procedimiento de un solo recipiente y el solvente utilizado para la primera reacción y el solvente aprótico para la segunda reacción son los mismos;

R1 y R8 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R2 y R3 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido;

R4 y R5 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, hidrocarbilo, hidrocarbilo substituido, halógeno, {-}OH, {-}NH2, {-}SH, {-}SR8 y {-}OR8;

R6 y R7 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en hidrógeno, un grupo protector, hidrocarbilo e hidrocarbilo substituido; y X es un heteroátomo.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, donde el dienófilo es metilvinilcetona y la primera reacción es llevada a cabo a una temperatura de aproximadamente 7°C a aproximadamente 1°C, el catalizador es un catalizador de paladio adsorbido sobre un soporte de carbón y la segunda reacción es llevada a cabo a una temperatura de aproximadamente 65°C a aproximadamente 85°C.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, que además incluye la eliminación de al menos una porción del acetato de isopropilo después de haberse completado substancialmente la segunda reacción, seguida de adición de un alcano al enfriarse la segunda reacción a menos de 2°C.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el compuesto de Fórmula (III) es seleccionado entre el grupo consistente en 6,14-endoeteno-7-acetiltetrahidrooripavina y 6,14-endoeteno-7-acetiltetrahidrotebaína.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, donde queda menos de un ,5% en peso del compuesto de Fórmula (II)

en la mezcla de reacción tras completarse la reacción de hidrogenación y el rendimiento del compuesto de Fórmula (III) es mayor del 97%.