Complejos de metal de derivados de tretraazamacrociclo.

Un compuesto de Fórmula 3:

en la que,

T es un ión de metal seleccionado entre metales alcalinos,

metales alcalino térreos y metales de transición que portan cargas (+1) o (+2);

R11, R22 y R33 están seleccionados de manera independiente entre -CH2CO2R5, -CH2ArOR5, -CH2SR5, -CH2PO3H2, CH2SO3H, -CH2Ar(OR5)2, -CH2Ar(OR5)R6 y -CH2Ar(OR5)R6;

R44 es -CH2ArOR7, -CH(RB)CO2R7, -CH2Ar(OR7)2, -CH2Ar(OR7)R8, -CH2Ar(OR7)2R8 o -CH(CO2R7)(CH2)4NHCO2CH2Ar;

R5, R6 son de manera independiente H, alquilo o alquilo sustituido,

R7 es Et o t-Bu,

R8 está seleccionado entre acilo sustituido de manera opcional, arilo y heteroarilo, alcoxi, hidroxi, halo, amino, nitro, tioles, disulfuros, carbohidratos, péptidos y sus combinaciones;

Ar es un fenilo sustituido de manera opcional, pirimidinilo o piridinilo; y

Y es un contraión seleccionado entre haluros, matenosulfonato, trifluoroacetato, trifluorometanosulfonato y p-toluensulfonato;

o bromuro de (5-bencil 1-terc-butil 2-(4,7,10-tris(2-terc-butoxi-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)pentanodioato de sodio,

con la condición de que R11, R22 y R33 sean -CH2CO2t-Bu, R44 no sea ninguno de los siguientes.

Complejos de metal de derivados de tetraazamacrociclo.

Campo de la invención La presente invención se refiere a de manera general a la síntesis de quelatos bifuncionales de derivados de tetraazamacrociclo y sus intermedios.

Antecedentes Los tetraazamacrociclos son plataformas bien conocidas para generar sistemas de ligando para coordinar iones metálicos y los derivados de N-carboxialquilo y N-fosfonoalquilo son populares en química inorgánica por formar algunos de los complejos de metal más estables. Esta clase de ligandos juega un papel importante en varios procesos industriales y biomédicos en los que se desea la quelación de un metal. Por ejemplo, los derivados tales como ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclo-dodecano-1, 4, 7, 10-tetracético (DOTA) y ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclo-dodecano1, 4, 7-10-tetrametilen-fosfónico (DOTP) presentan amplia susceptibilidad de aplicación en la des-metalación de agua y otros sistemas fluidos en la industria. Además, recientemente se ha descubierto que los complejos de metal son útiles tanto en aplicaciones de formación de imágenes como en aplicaciones terapéuticas en las que otros iones de metal tóxicos son convertidos en inocuos por medio de la formación de complejos con estos ligandos. Véase, por ejemplo, AE Martell y RD Hancock, "Metal Complexes in Aqueous Solutions", Springer, Verlag, 1996, capítulo 5.

En medicina, se han usado ampliamente los ligandos poliazamacrocíclicos como agentes quelantes para una variedad de metales de transición. Los poliaminocarboxilatos macrocíclicos tales como DOTA y ácido 1, 4, 8, 11tetraazaciclo-tetradecano-1, 4, 8, 11-tetracético (TETA) son conocidos por formar complejos de metal altamente estables debido a su entorno de ligando macrocíclico altamente pre-organizado. Los ligandos macrocíclicos pueden formar complejos con radionucléidos tales como Tc-99m, In-111, Ga-67, Y-90, Re-188, Sm-153 u otros iones de metal radioactivos para dar lugar a productos farmacéuticos útiles en la formación de imágenes de radionucléidos y terapia. Los ligandos pueden formar complejos con iones de metal más pesados que yodo para generar productos útiles en la formación de imágenes de rayos-X. Además, los ligandos pueden unirse a iones de metal paramagnéticos tales como Gd+3, Mn+2, Fe+3, Cr+3 para dar lugar a agentes de formación de imágenes de resonancia magnética (MRI) . En casos especiales, los macrociclos pueden modificarse especialmente de manera que se unan a un ión de metal y posteriormente suministrar los compuestos de complejo de metal a objetivos específicos para una formación de imágenes mejorada o una terapia dirigida. Con frecuencia, dichos ligandos de función dual son denominados ligandos bifuncionales.

Ciclen, 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecano, es el armazón comúnmente usado para generar DOTA, un ligando clave para la formación de los complejos de metal descritos anteriormente en el presente documento. Ciclen resulta particularmente útil en la generación de DO3A triscarboximetilado, 4, 7, 10-triscarboximetil-1, 4, 7-10tetraazaciclododecano, un ligando por sí mismo y también un intermedio clave que se puede derivatizar de diferentes formas en el nitrógeno macrocíclico libre para la formación de un intervalo de ligandos funcionales, cuyos complejos de metal resultan útiles para la formación de imágenes y la terapia. Por ejemplo, en la patente de Estados Unidos Nº. 4.877.600, Bonnemain et al describieron el complejo de gadolinio de DOTA para la formación de imágenes/MRI. En la patente de Estados Unidos Nº. 4.885.363, Tweedle et al describieron de manera similar un complejo de gadolinio de DO3A-HP, un derivado de DO3A en el que se alquiló un N macrocíclico libre con 2hidroxipropilo para la formación de imágenes. De manera similar, en la patente de Estados Unidos Nº. 5.994.536, Petrov et al describieron otro complejo de gadolinio para MRI, Gd-DO3A-butirol en el que el sustituyente alquilo en el N macrocíclico libre es 2, 3-dihidroxi-1- (hidroximetil) propilo. Otros han descrito otros derivados-DO3A susceptibles de ser dirigidos; véase, por ejemplo, Platzek et al., patente de Estados Unidos n. 6.576.222.

Típicamente, los precursores de quelatos bifuncionales se sintetizan por medio de alquilación de un DO3A esterificado, tal como DO3A tris (t-butil éster) , en una base fuerte, tal como un hidróxido de metal alcalino o un carbonato de metal alcalino. Por ejemplo, en la patente de Estados Unidos Nº. 6.576.222 Platzek et al., describieron la alquilación de DO3A en hidróxido de potasio 6N (KOH) . En la patente de Estados Unidos Nº. 4.805.363, Tweedle et al, de manera similar, describieron N-alquilaciones de DO3A en exceso de hidróxido de sodio (NaOH) o carbonato de potasio (K2CO3) . Platzek et al. y Tweedle et al. posteriormente aislaron el macrociclo como base libre por medio de filtración y/o cromatografía, proporcionado rendimientos bajos y/o aceites que son difíciles de manipular para las reacciones posteriores. De manera alternativa, se puede monoalquilar ciclen en primer lugar con un grupo único de interés, por ejemplo un grupo de dirección bifuncional o un enlazador, y posteriormente se puede derivatizar en los otros tres átomos de nitrógeno para producir un resto de tipo-DO3A. Véase por ejemplo, Kruper et al., J. Org. Chem. 1993, 58, 3869-3875. En el proceso descrito por Kruper et al, se generó una sal de HBr de macrociclo monoalquilado que requirió una purificación adicional por medio de cromatografía, lo que rebaja de este modo su rendimiento.

Sumario En un aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de Fórmula 3 como se define de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas.

Estos compuestos son intermedios útiles para generar quelatos bifuncionales para la formación de imágenes y el tratamiento de tejidos enfermos.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es una ilustración de las síntesis de reacción de bromuro de 2-t-butoxi-5-nitrobencilo.

La Figura 2 es una ilustración de una síntesis de reacción de ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecan-1, 4, 7-triacético, hidrobromuro de éster tri-t-butilíco, Compuesto II y ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecan-1, 4, 7-triacético, 10-[ (2-tbutoxi-5-nitrofenil) metil]-, éster tri-t-butílico, Compuesto III.

La Figura 3 es una ilustración de una vista en proyección de ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecan-1, 4, 7-triacético, 10[ (2-t-butoxi-5-nitrofenil) -metil]-, éster tri-t-butílico, complejo de bromuro de sodio, Compuesto III, con 50% de elipsoides térmicos.

La Figura 4 es una ilustración de una vista en proyección de ácido 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecan-1, 4, 7-triacético, 10[ (2-t-butoxi-5-nitrofenil) -metil]-, éster tri-t-butílico, complejo de bromuro de sodio, Compuesto III, con 50% de elipsoides térmicos, en el que el anión, el agua de disolvente y los átomos de H no se muestran por motivos de claridad.

La Figura 5 es una ilustración de una síntesis de reacción de ácido (S) -6{[ (benciloxi) carbonil]amino}-2bromohexanoico, Compuesto IV, 6-{[ (benciloxi) carbonil]amino}-2-bromohexanoato de terc-butilo, Compuesto V, y ácido 2-{[ácido 2´, 2", 2´"- (1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecan-1, 4, 7-triil) triacético]-10-il}-6-[ (benciloxicarbonil) amino]hexanoico, éster tetra-t-butílico, complejo de bromuro de sodio, Compuesto VI.

La Figura 14 es una ilustración de una síntesis de reacción de ácido 2-amino-5- (benciloxi) -5-oxopentanoico, Compuesto XI; ácido 5- (benciloxi) -2-bromo-5-oxopentanoico, Compuesto XII; 2-bromopentanodioato de 5-bencilo y 1-terc-butilo, Compuesto XIII; y bromuro de (5-bencil- 1-terc-butil 2- (4, 7, 10-tris (2-terc-butoxi-2-oxoetil) -1, 4, 7, 10tetraazaciclododecan-1-il) pentanodioato de sodio, Compuesto XIV.

La Figura 15 es una vista en proyección de bromuro de (5-bencil- 1-terc-butil 2- (4, 7, 10-tris (2-terc-butoxi-2-oxoetil) 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecan-1-il) pentanodioato de sodio, Compuesto XIV, que muestra una de las dos moléculas.

La Figura 16 es una vista en proyección de bromuro de (5-bencil- 1-terc-butil 2- (4, 7, 10-tris (2-terc-butoxi-2-oxoetil) 1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecan-1-il) pentanodioato de sodio, Compuesto XIV.

Descripción detallada Los compuestos de la presente invención se pueden obtener por medio de un proceso que comprende alquilar el átomo de nitrógeno macrocíclico libre del macrociclo 1 con un agente alquilante, R4Y, en un disolvente orgánico en presencia de una base débil, en la que el macrociclo trisustituido 1 y el producto tetrasustituido 2 tienen las estructuras generales:

en las que M es equivalente a T en la reivindicación 1; R1 y R2 y R3 son equivalentes a R11, R22 y R33, respectivamente, en la reivindicación 1; R4 es equivalente a... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula 3:

en la que,

T es un ión de metal seleccionado entre metales alcalinos, metales alcalino térreos y metales de transición que portan cargas (+1) o (+2) ;

R11, R22 y R33 están seleccionados de manera independiente entre -CH2CO2R5, -CH2ArOR5, -CH2SR5, -CH2PO3H2, CH2SO3H, -CH2Ar (OR5) 2, -CH2Ar (OR5) R6 y -CH2Ar (OR5) R6;

R44 es -CH2ArOR7, -CH (RB) CO2R7, -CH2Ar (OR7) 2, -CH2Ar (OR7) R8, -CH2Ar (OR7) 2R8 o 10 CH (CO2R7) (CH2) 4NHCO2CH2Ar;

R5, R6 son de manera independiente H, alquilo o alquilo sustituido, R7 es Et o t-Bu, R8 está seleccionado entre acilo sustituido de manera opcional, arilo y heteroarilo, alcoxi, hidroxi, halo, amino, nitro,

tioles, disulfuros, carbohidratos, péptidos y sus combinaciones; 15 Ar es un fenilo sustituido de manera opcional, pirimidinilo o piridinilo; y Y es un contraión seleccionado entre haluros, matenosulfonato, trifluoroacetato, trifluorometanosulfonato y ptoluensulfonato;

o bromuro de (5-bencil 1-terc-butil 2- (4, 7, 10-tris (2-terc-butoxi-2-oxoetil) -1, 4, 7, 10-tetraazaciclododecan-1il) pentanodioato de sodio,

con la condición de que R11, R22 y R33 sean -CH2CO2t-Bu, R44 no sea ninguno de los siguientes: 2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que R11, R22 y R33 están seleccionados de manera independiente entre -CH2CO2R5, -CH2ArOR5, -CH2SR5, -CH2PO3H2, CH2SO3H, -CH2Ar (OR5) 2, -CH2Ar (OR5) R6 y -CH2Ar (OR5) 2R6 en las que R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno, alquilo o alquilo sustituido y Ar es un fenilo sustituido de manera opcional, pirimidinilo o piridinilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada R11, R22 y R33 es -CH2C (O) O-t-butilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que, T es sodio; R11, R22 y R33 son idénticos, están seleccionados entre -CH2CO2R5, -CH2ArOR5, -CH2SR5, -CH2PO3H2, CH2SO3H, -

CH2Ar (OR5) 2, -CH2Ar (OR5) R6 y -CH2Ar (OR5) R6; e 10 Y es bromuro.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada R11, R22 y R33 es -CH2C (O) O-t-butilo y R44 es -CH2Ar (OR7) NO2 o -CH (CO2R7) - (CH2) 4NHCO2CH2Ar.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que Ar es fenilo, T es sodio e Y es bromuro.

7. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura:

ácido 2-{[ácido 2´, 2", 2´"- (1, 4, 7, 10-tetraaza-ciclododecan-1, 4, 7-triil) triacético]-10-il}-6-