Un método para preparar un compuesto de fórmula I: donde: Q y T cada uno independientemente se selecciona de oxígeno,

azufre o N(R); R x R y I N cada R independientemente se selecciona de hidrógeno o un grupo alifático (C1-C6) opcionalmente sustituido, donde: dos R enlazados al mismo átomo de nitrógeno se unen opcional y conjuntamente con el nitrógeno para formar un anillo monocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado que contiene 0-3 heteroátomos, además del nitrógeno unido a ellos, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; R x es U-R 5 ; R 5 se selecciona de halógeno, NO2, CN, R, o Ar; cada U independientemente se selecciona de un enlace de valencia o una cadena de alquilideno(C1-C4), donde: hasta dos unidades metilénicas de U se reemplazan opcional e independientemente por -O-, -S-, -SO-, - SO2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, -N(R)-, -C(O)-, -CO2-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -N(R)CON(R)-, - N(R)SO2N(R)-, -N(R)N(R)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -C(R)=NN(R)-, o -C(R)=N-O-; cada Ar independientemente se selecciona de un anillo opcionalmente sustituido, seleccionado de un anillo de 3-7 miembros monocíclico, o un anillo bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre; R y es -N(R 1 )2, -OR 1 , o -SR 1 ; cada R 1 independientemente se selecciona de R o un anillo monocíclico de 3-8 miembros, un anillo bicíclico de 8-10 miembros, o un anillo tricíclico de 10-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, y donde: T cada R 1 se sustituye opcional e independientemente con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de R 2 ; cada R 2 independientemente se selecciona de -R 3 , -OR 3 , -SR 3 , -CN, -NO2, oxo, halógeno, -N(R 3 )2, -C(O)R 3 , -OC(O)R 3 , -CO2R 3 , -SO2R 3 , -SO2N(R 3 )2, -N(R 3 )SO2R 3 , -C(O)NR(R 3 ), -C(O)N(R 3 )2, -OC(O)NR(R 3 ), - OC(O)N(R 3 )2, -NR 3 C(O)R 3 , -NR 3 C(O)N(R 3 )2, o -NR 3 CO2(R 3 ); cada R 3 independientemente se selecciona de R o Ar; R z1 se selecciona de un grupo alifático (C1-C6) o un anillo monocíclico de 3-8 miembros, un anillo bicíclico de 8- 10 miembros, o un anillo tricíclico de 10-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, donde: R z2 R z1 se sustituye con 0-4 grupos R 2 independientemente seleccionados; R z2 es un grupo alifático (C1-C6) o un anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-10 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado que contiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde: R z2 se sustituye con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo o U-R 5 ; comprendiendo dicho procedimiento: una primera etapa de combinar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula R z2 -T-H en un primer medio adecuado para obtener un compuesto de fórmula III, después de la primera etapa, una segunda etapa de combinar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula R z1 -Q-H en un segundo medio adecuado para obtener un compuesto de fórmula II, y después de la segunda etapa, una tercera etapa de combinar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula R y -H en un tercer medio adecuado. **Fórmula** donde el primer medio adecuado, el segundo medio adecuado, y el tercer medio adecuado independientemente comprende: i) un disolvente adecuado; y ii) opcionalmente, una base adecuada, y L 3 donde L 1 , L 2 y L 3 independientemente es un grupo eliminable adecuado. Q N R z1 N L 3 independientemente es un grupo eliminable adecuado

La presente invención proporciona un procedimiento fácil para la preparación de pirimidinas sustituidas. El procedimiento es útil para preparar inhibidores de proteína quinasas, especialmente de quinasa FLT-3 y de la familia de quinasas Aurora, proteína quinasas de serina/treonina. La presente invención se refiere también a inhibidores de proteína quinasas FLT-3, Aurora-1, Aurora-2, y Aurora-3, y sus composiciones.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha estado muy apoyada en los últimos años por un mejor conocimiento de la estructura de enzimas y otras biomoléculas asociadas a las enfermedades diana. Una clase importante de enzimas que ha sido tema de estudio exhaustivo es la de las proteína quinasas.

Las proteína quinasas intervienen en la transducción de señales intracelulares. Lo hacen realizando una transferencia de grupo fosforilo desde un nucleósido trifosfato a un aceptor proteico que está implicado en una ruta de señalización. Hay un número de quinasas y rutas a través de las cuales estímulos extracelulares y otros hacen que ocurra una variedad de respuestas celulares dentro de la célula. Los ejemplos de tales estímulos incluyen señales de estrés ambiental y químico (por ejemplo, choque osmótico, choque térmico, radiación ultravioleta, endotoxina bacteriana, y H2O2), citoquinas (por ejemplo, interleuquina-1 (IL-1) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF

º)), y factores de crecimiento (por ejemplo, factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor de crecimiento fibroblástico (FGF)). Un estímulo extracelular puede afectar a una o más respuestas celulares relacionadas con el crecimiento, migración, diferenciación celular, secreción de hormonas, activación de factores de transcripción, contracción muscular, metabolismo de la glucosa, control de síntesis de proteínas y regulación del ciclo celular.

Muchas enfermedades están asociadas a respuestas celulares anormales desencadenadas por sucesos intervenidos por proteína quinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades de huesos, enfermedades metabólicas, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer y enfermedades relacionadas con hormonas. En consecuencia, en la química médica ha habido un esfuerzo sustancial para descubrir inhibidores de proteína quinasas que son eficaces como agentes terapéuticos.

La familia de serina/treonina quinasas Aurora es esencial para la proliferación celular [Bischoff, J.R. & Plowman,

G.D. (La familia de quinasas Aurora/Ip11p: reguladores de la segregación cromosómica y citocinesis) Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999); Giet, R. y Prigent, C. (Quinasas correspondientes a Aurora/Ip11p, una nueva familia oncogénica de serina-treonina quinasas mitóticas) Journal of Cell Science 112, 3591-3601 (1999); Nigg, E.A. (Quinasas mitóticas como reguladoras de la división celular y sus controles) Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2, 21-32 (2001); Adams, R.R., Carmena, M., y Earnshaw, W.C. (Pasajeros cromosómicos y los ABC (aurora) de la mitosis) Trends in Cell Biology 11, 49-54 (2001)]. Por tanto, los inhibidores de la familia de quinasas Aurora tienen la capacidad de bloquear el crecimiento de todos los tipos de tumores.

Los tres miembros conocidos de la familia en mamíferos, Aurora-A (“1”), B (“2”) y C (“3”) son proteínas muy homólogas responsables de la segregación cromosómica, función del uso mitótico y citocinesis. La expresión de las Aurora es baja e indetectable en células en reposo, con máximos de expresión y de actividad durante las fases G2 y mitóticas de células en reproducción. En células de mamíferos, los sustratos propuestos para Aurora incluyen histona H3, una proteína implicada en la condensación cromosómica, y CENP-A, cadena ligera reguladora de miosina II, proteína fosfatasa 1, TPX2, todas ellas son requeridas para la división celular.

Desde su descubrimiento en 1997, la familia de quinasas Aurora de mamíferos ha estado estrechamente vinculada a la formación de tumores. La evidencia más convincente de ello es que la sobreexpresión de Aurora-A transforma los fibroblastos de roedores (Bischoff, J.R., et al. Un homólogo de la aurora quinasa de la Drosophila es oncogénico y se amplifica en cánceres colorrectales humanos. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998)). Las células con niveles elevados de esta quinasa contienen centrosomas múltiples y husos multipolares, y rápidamente se hacen aneuploides. La actividad oncogénica de las quinasas Aurora es probable que esté vinculada a la generación de tal inestabilidad genética. En efecto, se ha observado una correlación entre amplificación del locus aurora-A e inestabilidad cromosómica en tumores mamarios y gástricos. (Miyoshi, Y., Iwao, K., Egawa, C., y Noguchi, S. Asociación de quinasa centrosómica STK15/BTAK. Asociación de la expresión de mRNA STK15/BTAK de quinasa centrosómica con inestabilidad cromosómica en cánceres de pecho de humanos. Int. J. Cancer 92, 370-373 (2001). (Sakakura, C. et al. La quinasa BTAK amplificada en tumores se amplifica y sobreexpresa en cánceres gástricos con posible implicación en la formación de aneuploides. British Journal of Cancer 84, 824-831 (2001)). Se ha descrito que las quinasas Aurora se sobreexpresan en una serie amplia de tumores humanos. Se ha detectado una expresión elevada de Aurora-A en más del 50% de tumores colorrectales (Bischoff, J.R., et al. Un homólogo de la aurora quinasa de la Drosophila es oncogénico y se amplifica en cánceres colorrectales humanos. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998)) (Takahashi, T., et al. Quinasas centrosómicas, HsAIRk1 y HsAIRK3, se sobreexpresan en cánceres colorrectales primarios. Jpn. J. Cancer Res. 91, 1007-1014 (2000)), de ovario (Gritsko, T.M. et al. Activación y sobreexpresión de quinasa centrosómica BTAK/Aurora-A en cáncer de ovario humano. Clinical Cancer Research 9, 1420-1426 (2003)), y gástricos (Sakakura, C. et al. La quinasa BTAK amplificada en tumores se amplifica y sobreexpresa en cánceres gástricos con posible implicación en la formación de aneuploides. British Journal of Cancer 84, 824-831 (2001)), y en el 94% de adenocarcinomas ductales invasivos de pecho (Tanaka, T., et al. La quinasa centrosómica AIK1 se sobreexpresa en carcinoma ductal invasivo de pecho. Cancer Research. 59, 20412044 (1999)). Se han descrito también altos niveles de Aurora-A en líneas celulares de tumores renales, cervicales, neuroblastomas, melanomas, linfomas, pancreáticos y prostáticos. (Bischoff, J.R., et al. Un homólogo de la aurora quinasa de la Drosophila es oncogénico y se amplifica en cánceres colorrectales humanos. EMBO J. 17, 3052-3065 (1998)) (Kimura, M., Matsuda, Y., Yoshioka, T., y Okano, Y. Expresión dependiente del ciclo celular y localización centrosómica de una tercera proteína quinasa humana relacionada con Aurora/Ip11, AIK3. Journal of Biological Chemistry 274, 7334-7340 (1999)) (Zhou et al. La quinasa STK15/BTAK amplificada en tumores induce amplificación centrosómica, aneuploidia y transformación. Nature Genetics 20: 189-193 (1998)) (Li et al. Sobreexpresión de quinasa oncogénica STK15/BTAK/Aurora-A en cáncer pancreático. Clin. Cancer Res. 9(3):991-7 (2003)). Se observa amplificación/sobreexpresión de Aurora-A en cánceres de vejiga humanos y la amplificación de Aurora-A está asociada con aneuploidia y conducta clínica agresiva (Sen S. et al. Amplificación/sobreexpresión de un gen de quinasa mitótica en cáncer de vejiga humano. J Natl Cancer Inst. 94(17):1320-9 (2002)). Además, la amplificación del locus aurora-A (20q13) tiene correlación con mala prognosis para pacientes con cáncer de pecho nódulo-negativo (Isola, J.J., et al. Aberraciones genéticas detectadas por hibridación genómica comparativa predicen consecuencias en cáncer de pecho nódulo-negativo. American Journal of Pathology 147, 905-911 (1995)). Aurora-B se expresa en gran medida en múltiples líneas celulares de tumores humanos, incluyendo células leucémicas (Katayama et al. AIM-1 humana: clonación del cDNA y expresión reducida durante la endomitosis en células de linaje megacariocítico. Gene 244:1-7)). Los niveles de esta enzima aumentan como una función de la fase de Duke en cánceres colorrectales primarios (Katayama, H. et al. Expresión de quinasas mitóticas y avance del cáncer colorrectal. Journal of the National Cancer Institute 91, 1160-1162 (1999)). Aurora-C, que normalmente se encuentra solamente en células germinales, se sobreexpresa también en un alto porcentaje de cánceres... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar un compuesto de fórmula I:

**(Ver fórmula)**

I

donde:

5 Q y T cada uno independientemente se selecciona de oxígeno, azufre o N(R);

cada R independientemente se selecciona de hidrógeno o un grupo alifático (C1-C6) opcionalmente sustituido,

donde:

dos R enlazados al mismo átomo de nitrógeno se unen opcional y conjuntamente con el nitrógeno para formar un anillo monocíclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo bicíclico de 8-10 miembros, 10 saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado que contiene 0-3 heteroátomos, además del nitrógeno unido a ellos, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;

Rx es U-R5;

R5 se selecciona de halógeno, NO2, CN, R, o Ar;

cada U independientemente se selecciona de un enlace de valencia o una cadena de alquilideno(C1-C4), donde: hasta dos unidades metilénicas de U se reemplazan opcional e independientemente por –O-, -S-, -SO-, SO2-, -N(R)SO2-, SO2N(R)-, -N(R)-, -C(O)-, -CO2-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)O-, -N(R)CON(R)-, N(R)SO2N(R)-, -N(R)N(R)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -C(R)=NN(R)-, o –C(R)=N-O-;

cada Ar independientemente se selecciona de un anillo opcionalmente sustituido, seleccionado de un anillo de 3-7 miembros monocíclico, o un anillo bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o 20 completamente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;

Ry es –N(R1)2, -OR1, o –SR1;

cada R1 independientemente se selecciona de R o un anillo monocíclico de 3-8 miembros, un anillo bicíclico de 8-10 miembros, o un anillo tricíclico de 10-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o completamente 25 insaturado que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, y donde:

cada R1 se sustituye opcional e independientemente con hasta cuatro sustituyentes independientemente seleccionados de R2;

cada R2 independientemente se selecciona de –R3, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, oxo, halógeno, -N(R3)2, -C(O)R3, 30 -OC(O)R3, -CO2R3, -SO2R3, -SO2N(R3)2, -N(R3)SO2R3, -C(O)NR(R3), -C(O)N(R3)2, -OC(O)NR(R3), OC(O)N(R3)2, -NR3C(O)R3, -NR3C(O)N(R3)2, o –NR3CO2(R3);

cada R3 independientemente se selecciona de R o Ar;

Rz1 se selecciona de un grupo alifático (C1-C6) o un anillo monocíclico de 3-8 miembros, un anillo bicíclico de 810 miembros, o un anillo tricíclico de 10-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o completamente 35 insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, donde:

Rz1 se sustituye con 0-4 grupos R2 independientemente seleccionados;

Rz2 es un grupo alifático (C1-C6) o un anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 8-10 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado que contiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde:

Rz2 se sustituye con 0-4 sustituyentes independientemente seleccionados de oxo o U-R5;

5 comprendiendo dicho procedimiento:

una primera etapa de combinar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula Rz2-T-H en un primer medio adecuado para obtener un compuesto de fórmula III,

después de la primera etapa, una segunda etapa de combinar el compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula Rz1-Q-H en un segundo medio adecuado para obtener un compuesto de fórmula II,y después de la segunda etapa, una tercera etapa de combinar el compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula Ry-H en un tercer medio adecuado.

2

L

Rz2 TH 1

IV

2

L

**(Ver fórmula)**

R

**(Ver fórmula)**

R QH 3

z2

LNTR

III

Ry H

Rz2

T

II

15 donde el primer medio adecuado, el segundo medio adecuado, y el tercer medio adecuado independientemente comprende: i) un disolvente adecuado; y ii) opcionalmente, una base adecuada, y donde L1, L2 y L3 independientemente es un grupo eliminable adecuado. L32. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde se selecciona de halógeno, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, o alquilsulfonilo opcionalmente sustituido.

**(Ver fórmula)**

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, donde L3 es fluoro, cloro, bromo yodo, paratoluensulfonilo, metanosulfonilo, paranitrofenilsulfonilo, parabromofenilsulfonilo, o trifluorometanosulfonato.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, donde L3 es cloro o yodo.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde L2 es halógeno, arilsulfonilo opcionalmente sustituido,

o alquilsulfonilo opcionalmente sustituido.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, donde L2 es fluoro, cloro, bromo, yodo, paratoluensulfonato, metanosulfonato, paranitrofenilsulfonilo, parabromofenilsulfonilo, o trifluorometanosulfonato.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, donde L2 es cloro o yodo.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde L1 es halógeno, arilsulfonilo opcionalmente sustituido,

o alquilsulfonilo opcionalmente sustituido.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 8, donde L1 es alquilsulfonilo opcionalmente sustituido.

10. El método de acuerdo con la reivindicación 9, donde L1 es metanosulfonilo.

11. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde Q es N(R).

12. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde T es oxígeno o azufre.

13. El método de acuerdo con la reivindicación 12, donde T es azufre.

14. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde Ry es –OR1 o –N(R1)2.

15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, donde Ry es –N(R1)2, y donde: R1

se selecciona de R o un anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico de 8-10 miembros, saturado,

parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente

seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, o:

cada R1 es R tal que los dos R en el mismo átomo de nitrógeno se unen conjuntamente para formar un anillo saturado de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene hasta dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, y donde:

cada R1 es opcional e independientemente sustituido con hasta cuatro sustituyentes seleccionados de –R3, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, oxo, halógeno, -N(R3)2, -C(O)R3, -OC(O)R3, -CO2R3, -SO2R3, SO2N(R3)2, -N(R3)SO2R3, -C(O)NR(R3), -C(O)N(R3)2, -OC(O)NR(R3), -OC(O)N(R3)2, NR3C(O)R3, -NR3C(O)N(R3)2, o –NR3CO2(R3).

16. El método de acuerdo con la reivindicación 15, donde Ry es N(R1)2, donde: R1

cada independientemente se selecciona de R, donde R es hidrógeno o un grupo alifático (C1-C4) opcionalmente sustituido.

17. El método de acuerdo con la reivindicación 15, donde Ry es N(R1)2, donde:

cada R1 es R tal que los dos grupos grupos R se unen conjuntamente para formar un anillo saturado de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, que tiene hasta dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre.

18. El método de acuerdo con la reivindicación 17, donde Ry se selecciona de pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, diazepanilo, o tetrahidroisoquinolinilo, donde cada anillo se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos independientemente seleccionados de metilo, etilo, metilsulfonilo, (CH2)2SO2CH3, ciclopropilo, CH2ciclopropilo, (CH2)2OH, CO2t-butilo, CH2fenilo, fenilo, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, (CH2)2NH2, (CH2)2morfolin-4-ilo, (CH2)2N(CH3)2, isopropilo, propilo, t-butilo, (CH2)2CN, o (CH2)2C(O)morfolin-4-ilo.

19. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde Rz1 es un anillo monocíclico de 3-7 miembros o bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre, donde dicho anillo está opcional e independientemente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de –R3, -OR3, -SR3, -CN, -NO2, oxo, halógeno, -N(R3)2, -C(O)R3, -OC(O)R3, -CO2R3, -SO2R3, -SO2N(R3)2, -N(R3)SO2R3, -C(O)NR(R3), -C(O)N(R3)2, -OC(O)NR(R3), -OC(O)N(R3)2, -NR3C(O)R3, -NR3C(O)N(R3)2, o –NR3CO2(R3).

20. El método de acuerdo con la reivindicación 19, donde Rz1 es un anillo de 5-6 miembros completamente insaturado, que tiene 1-3 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno, o azufre, donde dicho anillo se sustituye opcional e independientemente con hasta tres sustituyentes seleccionados de –R3, -OR3,

- SR3, -CN, -NO2, oxo, halógeno, -N(R3)2, -C(O)R3, -OC(O)R3, -CO2R3, -SO2R3, -SO2N(R3)2, -N(R3)SO2R3, -C(O)NR(R3), -C(O)N(R3)2, -OC(O)NR(R3), -OC(O)N(R3)2, -NR3C(O)R3, -NR3C(O)N(R3)2, o -NR3CO2(R3).

21. El método de acuerdo con la reivindicación 20, donde Rz1 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de pirazol o cualquiera de los anillos siguientes de 5-6 miembros:

22. El método de acuerdo con la reivindicación 21, donde Rz1 es un anillo de pirazol que tiene hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de –N(R3)2, -OR3, o un grupo alifático (C1-C4).

23. El método de acuerdo con la reivindicación 22, donde Rz1 es un pirazol opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, o fenilo.

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5

24. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde Rz2 es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado de un anillo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 8-10 miembros saturado, parcialmente insaturado, o completamente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre, donde dicho anillo se sustituye opcionalmente con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -NO2, -C(O)R3, -CO2R3, -C(O)NR(R3), -NR3C(O)R3, -N(R3)2, -N(R3)SO2R3, -NR3C(O)N(R3)2, o -NR3CO2(R3).

25. El método de acuerdo con la reivindicación 24, donde: Rz1

se selecciona de fenilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, naftilo, tetrahidronaftilo,

benzimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, benzodioxinilo, isobenzofurano, indanilo, indolilo,

indolinilo, indazolilo, o isoquinolinilo,

20 donde:

Rz2 se sustituye opcionalmente con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de –Cl, -Br, -F, CN, -CF3, -COOH, -CONHMe, -CONHEt, -NH2, -NHAc, -NHSO2Me, -NHSO2Et, -NHSO2(n-propilo), NHSO2(isopropilo), -NHCOEt, -NHCOCH2NHCH3, -NHCOCH2N(CO2t-Bu)CH3, -NHCOCH2N(CH3)2, NHCOCH2CH2N(CH3)2, -NHCOCH2CH2CH2N(CH3)2, -NHCO(ciclopropilo), -NHCO(isopropilo), -NHCO(isobutilo),

25 -NHCOCH2(morfolin-4-ilo), -NHCOCH2CH2(morfolin-4-ilo), -NHCOCH2CH2CH2(morfolin-4-ilo), -NHCO2(t-butilo), NH(ciclohexilo), -NHMe, -NMe2, -OH, -OMe, metilo, etilo, ciclopropilo, isopropilo, o t-butilo.

26. El método de acuerdo con la reivindicación 25, donde Rz2 tiene un sustituyente seleccionado de NR3C(O)R3, donde:

cada R3 independientemente se selecciona de R o Ar, y donde: 30 R es hidrógeno o un grupo alifático (C1-C4) opcionalmente sustituido.

27. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho disolvente adecuado es un disolvente prótico, un hidrocarburo halogenado, un éter, un hidrocarburo aromático, un disolvente aprótico polar o no polar, o cualquiera de sus mezclas.

28. El método de acuerdo con la reivindicación 27, donde dicho disolvente es un alcohol alquílico (C1-C5) lineal 5 o ramificado, éter, o un disolvente aprótico polar o no polar.

29. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha base adecuada se selecciona de una amina orgánica, un carbonato de metal alcalinotérreo, un hidruro metálico alcalinotérreo, o un hidróxido de metal alcalinotérreo.

30. El método de acuerdo con la reivindicación 29, donde dicha base adecuada se selecciona de una

10 trialquilamina, carbonato sódico, carbonato potásico, hidruro sódico, hidruro potásico, hidróxido sódico, o hidróxido potásico.

31. El método de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho método se usa para preparar un compuesto seleccionado de los siguientes compuestos de la Tabla 1 y Tabla 2:

Tabla 1

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

Tabla 2.

**(Ver fórmula)**

I-2

**(Ver fórmula)**

I-4

I-3

I-8

I-9

**(Ver fórmula)**

I-12

**(Ver fórmula)**

I-13

I-14

I-15

I-20

**(Ver fórmula)**

I-22

**(Ver fórmula)**

I-23 I-24

I-30

I-29

**(Ver fórmula)**

I-32

I-34

**(Ver fórmula)**

I-35

I-36

**(Ver fórmula)**

I-38

**(Ver fórmula)**

I-39

I-40

**(Ver fórmula)**

I-41

I-44

I-47

I-48

**(Ver fórmula)**

I-49

**(Ver fórmula)**

I-52

I-54

**(Ver fórmula)**

I-55 I-56

**(Ver fórmula)**

I-61

32. El método de acuerdo con la reivindicación 31, donde dicho método se usa para preparar un compuesto de fórmula V-1.