PREPARACIÓN Y USO DE DERIVADOS DE ÁCIDOS ARILALQUÍLICOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD.

Un compuesto de Fórmula (I) en la que Q es O, S, o NR5; A es un conector seleccionado de en la que p es 1 o 2 y en la que m es 0 y n es 1,

2, 3 o 4, o m es 1 y n es 1, 2 o 3, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) ; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por hidroxi, y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) o halo; R4 se selecciona de hidrógeno, nitro y alquilo (C1-C6) ; o R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo, y cuando dos de dichos sustituyentes del anillo de benceno son alquilo (C1-C6) y están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo de benceno, pueden estar unidos juntos formando un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros; R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6) , bis [alquil (C1-C3) ] amino o fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) o ciano; o R6 y R7 son ambos alquilo (C1-C6) ; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 5 miembros o un anillo de 6 miembros representado por en la que W es CH2, C (CH3) 2, O, NR9, S o SO2; R8 es alquilo (C1-C6) ; y R9 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; o sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables, en el que los derivados éster de compuestos de Fórmula (I) que contienen hidroxi están preparados con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, benzoico, mandélico, esteárico, láctico, salicílico, hidroxinaftoico, glucoheptónico y glucónico, y en el que los derivados éster de compuestos de Fórmula (I) están preparados con un alcohol seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-metilpropanol, 2-metoxietanol, 2- (dimetilamino) etanol, 2- (dietilamino) etanol, 2- (1-piperidinil) etanol, 2- (1-morfolinil) etanol, ácido hidroxiacético, N, N-dimetilglicolamida e hidroxiacetona.

Preparación y uso de derivados de ácidos arilalquílicos para el tratamiento de la obesidad Campo de la invención La presente invención se refiere a ciertos compuestos de ácidos arilalquílicos, a composiciones y a procedimientos para tratar o prevenir la obesidad y enfermedades relacionadas.

Antecedentes de la invención La obesidad, que es un exceso de grasa corporal con relación a la masa magra corporal, es una enfermedad crónica que es muy prevalente en la sociedad moderna. Está asociada no sólo con un estigma social, sino también con una menor esperanza de vida y con numerosos problemas médicos, que incluyen un desarrollo psicológico desfavorable, enfermedad arterial coronaria, hipertensión, ictus, diabetes, hiperlipidemia y algunos cánceres (véase, Nishina, y col., Metab., 43: 554-558, 1994; Grundy and Barnett, Dis. Mon., 36: 641-731, 1990; Rissanen, y col., British Medical Journal, 301: 835-837, 1990) .

La obesidad sigue siendo un problema, y el tratamiento ha sido limitado. Por consiguiente, es necesario desarrollar productos farmacéuticos y regímenes de tratamiento eficaces para aliviar la obesidad.

Una característica distintiva de la obesidad es un aumento en la masa del tejido adiposo blanco (WAT, por “white adipose tissue”) que en gran medida es debido a la acumulación de triacilglicerol. Este aumento en la masa del WAT contribuye de forma fundamental a las complicaciones asociadas con la obesidad. Las diacilglicerol Oaciltransferasas (DGAT, EC 2.3.1.2) son enzimas unidas a membrana que catalizan la etapa terminal de la biosíntesis del triacilglicerol. Se han caracterizado dos enzimas que presentan actividad DGAT: la DGAT-1 (diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1) (véase, por ejemplo, Patente de EEUU Nº 6.100.077; Cases, y col., Proc. Nat. Acad. Sci., 95: 13018-13023, 1998) y la DGAT-2 (diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 2) (Cases, y col., J. Biol. Chem., 276: 38870-38876, 2001) . La DGAT-1 y la DGAT-2 no presentan una significativa identidad de secuencia de proteína. Es importante destacar que ratones con DGAT-1 anulada no se vuelven obesos cuando se les ofrece una dieta rica en grasas, al contrario que sus compañeros de camada de tipo salvaje (Smith, y col., Nature Genetics, 25: 87-90, 2000) . Los ratones con DGAT-1 anulada presentan niveles más bajos de glucosa plasmática postprandial y presentan mayor gasto de energía, pero tienen niveles normales de triglicéricos séricos (Smith, y col., 2000) , probablemente debido a que mantienen la actividad DGAT-2. Puesto que la DGAT-1 se expresa en el intestino y en el tejido adiposo (Cases, y col., 1998) , existen al menos dos posibles mecanismos para explicar la resistencia de los ratones con DGAT-1 anulada a la obesidad inducida por la dieta. En primer lugar, la supresión de la actividad DGAT1 en el intestino puede bloquear la reformación y la exportación de triacilglicerol desde las células intestinales hacia la circulación a través de partículas de quilomicrones. En segundo lugar, la eliminación de la actividad DGAT-1 en los adipocitos puede disminuir el depósito de triacilglicerol en el WAT. El fenotipo del ratón con DGAT-1 anulada, junto con los resultados de los estudios de los presentes inventores con inhibidores de DGAT-1 en ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO, por “diet induced obese”) , indican que un inhibidor de DGAT-1 tiene utilidad para el tratamiento de la obesidad y de las complicaciones asociadas a la obesidad.

Descripción detallada de la invención La invención se refiere a derivados de ácidos aril alquílicos, y a sus ésteres y sales farmacéuticas, que tienen utilidad en la inhibición de la DGAT-1 (diacilglicerol O-aciltransferasa de tipo 1) y para su uso en el tratamiento de la obesidad y enfermedades relacionadas.

Una forma de realización de la invención es un compuesto de Fórmula (I)

en la que Q es O, S o NR5;

A es un conector seleccionado de 2 5

en la que p es 1 o 2 y en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, o m es 1 y n es 1, 2 o 3, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) ; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por hidroxi, y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) o halo; R4 se selecciona de hidrógeno, nitro y alquilo (C1-C6) ; o R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo, y cuando dos de dichos sustituyentes del anillo de benceno son alquilo (C1-C6) y están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo de benceno, pueden estar unidos juntos formando un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros;

R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; R6 es hidrógeno; R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6) , bis [alquil (C1-C3) ] amino o fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) o ciano; o R6 y R7 son ambos alquilo (C1-C6) ; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 5

miembros o un anillo de 6 miembros representado por en la que W es CH2, C (CH3) 2, O, NR9, S o SO2; R8 es alquilo (C1-C6) ; y R9 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ;

o sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. Una segunda forma de realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula (Ia)

en la que Q, A y R1-R4 tienen el significado que se describió anteriormente para la Fórmula (I)

o sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables. Un tercera forma de realización de la invención es un compuesto de Fórmula (Ib)

en la que Q, A y R1-R4 tienen el significado que se describió anteriormente para la Fórmula (I) , o sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.

Ejemplos de la invención pueden encontrarse en los Ejemplos que se describen a continuación y en las Tablas 1 y 2. Los compuestos que se describen en los Ejemplos pretenden ser representativos de la invención, y se entenderá que el alcance de la invención no se limita al alcance de los ejemplos. Los expertos en la técnica reconocerán que la invención puede llevarse a la práctica con variaciones en las estructuras, los materiales, las composiciones y los procedimientos dados a conocer, y se considera que tales variaciones están dentro del ámbito de la invención.

Los términos identificados anteriormente tienen el siguiente significado a lo largo de la memoria descriptiva:

El término “halo” significa F, Br, Cl y I.

Los términos “alquilo (C1-C6) ” y “alquilo (C2-C6) ” se refieren a grupos hidrocarburo saturados, lineales o ramificados, que tienen desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono o desde 2 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, respectivamente. El grupo hidrocarburo puede también incluir un radical alquilo cíclico como parte del grupo alquilo. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, grupos metilo, etilo, npropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo y ciclopentilmetilo.

El término “alcoxi (C1-C6) ” se refiere a un grupo hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono, estando dicho grupo unido a un átomo de oxígeno. El átomo de oxígeno es el átomo a través del cual el sustituyente alcoxi se une al resto de la molécula. El grupo hidrocarburo también puede incluir un radical alquilo cíclico como parte del grupo alquilo. Tales grupos incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, n-hexiloxi, 3, 3-dimetilpropoxi, ciclopropoxi, ciclopropilmetoxi, ciclopentiloxi, y similares.

El término “haloalcoxi (C1-C6) ” se refiere a un grupo alcoxi (C1-C6) sustituido en el carbono con un átomo de halógeno. Tales grupos incluyen trifluorometoxi,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I)

en la que Q es O, S, o NR5;

A es un conector seleccionado de en la que p es 1 o 2 y en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, o m es 1 y n es 1, 2 o 3, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8; R1 y R2 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halo, alquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6) ; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por hidroxi, y fenilo opcionalmente sustituido con alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) o halo; R4 se selecciona de hidrógeno, nitro y alquilo (C1-C6) ;

o R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminosulfonilo, alquil (C1-C6)

carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo, y cuando dos de dichos sustituyentes del anillo de benceno son alquilo (C1-C6) y están unidos a átomos de carbono adyacentes del anillo de benceno, pueden estar unidos juntos formando un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros; R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ;

R6 es hidrógeno;

R7 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1-C6) , bis [alquil (C1-C3) ] amino o fenilo opcionalmente sustituido con halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) o ciano; o R6 y R7 son ambos alquilo (C1-C6) ; o R6 y R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo carbocíclico de 3 a 5 miembros o un anillo de 6 miembros representado por en la que W es CH2, C (CH3) 2, O, NR9, S o SO2;

R8 es alquilo (C1-C6) ; y R9 es hidrógeno o alquilo (C1-C6) ;

o sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables, en el que los derivados éster de compuestos de Fórmula (I) que contienen hidroxi están preparados con un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, benzoico, mandélico, esteárico, láctico, salicílico, hidroxinaftoico, glucoheptónico y glucónico, y en el que los derivados éster de compuestos de Fórmula (I) están preparados con un alcohol seleccionado del grupo que consiste en metanol, etanol, isopropanol, butanol, 2-metilpropanol, 2-metoxietanol, 2- (dimetilamino) etanol, 2- (dietilamino)

etanol, 2- (1-piperidinil) etanol, 2- (1-morfolinil) etanol, ácido hidroxiacético, N, N-dimetilglicolamida e hidroxiacetona.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es NR5; A es en la que p es 1 o 2, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8;

R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo; y R1, R2, R5, R6, R7, R8, R9 y W son como se definen en la reivindicación 1.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es NR5; A es en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, 35 o

m es 1 y n es 1, 2 o 3, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8;

R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo; y R1, R2, R5 y R8 son como se definen en la reivindicación 1.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es O; A es en la que p es 1 o 2, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8;

R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo; y R1, R2, R6, R7, R8, R9 y W son como se definen en la reivindicación 1.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es O; A es en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, o m es 1 y n es 1, 2 o 3, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8;

R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo; y

R1, R2 y R8 son como se definen en la reivindicación 1.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es S; A es en la que p es 1 o 2, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8;

R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo; y R1, R2, R6, R7, R8, R9 y W son como se definen en la reivindicación 1.

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Q es S; A es en la que m es 0 y n es 1, 2, 3 o 4, o m es 1 y n es 1, 2 o 3, y en la que dicho conector está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos R8; R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos, pueden formar un anillo de benceno opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halo, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , nitro, ciano, haloalquilo (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , aminocarbonilo, alquil (C1-C6) aminocarbonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-C6) aminosulfonilo, bis [alquil (C1-C6) ] aminosulfonilo, alquil (C1-C6) carbonilamino, alquil (C1-C6) sulfonilamino, hidroxi-alquil (C2-C6) aminocarbonilo, 1-morfolinilcarbonilo y 1piperidinilcarbonilo; y R1, R2 y R8 son como se definen en la reivindicación 1.

8. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: ácido 4-[4'- (1H-bencimidazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]-2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4- {4'-[ (5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il} -2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido trans-2-{[4'- (1H-bencimidazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]carbonil}ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico;

ácido trans-2-[ (4'-{[5- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il]amino}-1, 1'-bifenil-4-il) carbonil]ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (5, 6-difluoro-1H-bencimidazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2-{[4'- (1H-bencimidazol-2-ilamino) -3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il]carbonil}-ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({3'-fluoro-4'-[ (5-metoxi-1H-bencimidazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano

carboxílico; y ácido trans- (1R, 2R) -2-[ (3'-fluoro-4'-{[5- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il]amino}-1, 1'-bifenil-4-il) carbonil] ciclopentano-carboxílico.

9. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: ácido 4-[4'- (1, 3-benzoxazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]-4-oxo-2- (2-feniletil) butanoico; ácido 2, 2-dimetil-4-{4'-[ (6-metil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido 4-{4'-[ (6-cloro-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-{4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 2, 2-dimetil-4-{4'-[ (5-metil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido 2, 2-dimetil-4-{4'-[ (4-metil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido 2, 2-dimetil-4-oxo-4-[4'- (5, 6, 7, 8-tetrahidronafto[2, 3-d][1, 3]oxazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]butanoico; ácido 4-{4'-[ (5-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-{4'-[ (5-isopropil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il} -2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 2, 2-dimetil-4-oxo-4-{4'-[ (5-propil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}butanoico; ácido trans-2 ({4'-[ (6-cloro-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (5-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (5, 6-dimetil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-{[4'- (1, 3-benzoxazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]carbonil}ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-metil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (5-metil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (5-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (6-cloro-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (6-metil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) 2- ({4'-[ (5-metil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2-[ (4'-{[5- (trifluorometil) -1, 3-benzoxazol-2-il]amino}-1, 1'-bifenil-4-il) carbonil] ciclopentano

carboxílico; ácido trans- (R, 2R) -2- ({4'-[ (6-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico. ácido trans- (1S, 2S) -2- ({4'-[ (6-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-metil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il} carbonil) ciclohexano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (5-metil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il} carbonil) ciclohexano-carboxílico; ácido 4-{4'-[ (5-metil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-4-oxo-2- (2-feniletil) butanoico; ácido trans-2- ({3'-fluoro-4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano

carboxílico;

ácido trans-2- ({4'-[ (6-cloro-1, 3 -benzoxazol-2-il) amino]-3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico;

ácido trans- (1R, 2R) -2- ({3'-fluoro-4'-[ (6-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-carbonil) ciclopentanecarboxílico;

ácido trans- (1R, 2R) -2- ({3'-fluoro-4'-[ (5-fluoro-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil4-il}-carbonil) ciclopentanocarboxílico;

ácido trans- (11R, 2R) -2- ({3'-fluoro-4'-[ (6-metil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il} carbonil) ciclopentanocarboxílico;

ácido trans- (1R, 2R) -2- ({3'-fluoro-4'-[ (5-metil-1, 3-benzoxazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il} carbonil) ciclopentanocarboxílico; y ácido trans- (1R, 2R) -2-[ (3'-fluoro-4'-{[5- (trifluorometil) -1, 3-benzoxazol-2-il]amino}-1, 1'-bifenil-4-il) carbonil] ciclopentano-carboxílico.

10. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en: ácido 4-[4'- (1, 3-benzotiazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]-2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-{4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-{4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 2, 2-dimetil-4-oxo-4-[4'- (1, 3-tiazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]butanoico; ácido 4-[4'- (1, 3-benzotiazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]-2- (2-metoxietil) -4-oxobutanoico; ácido 4-{4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-2- (2-metoxietil) -4-oxobutanoico; ácido 4-{4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il} -2- (2-metoxietil) -4-oxobutanoico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il} carbonil) ciclobutano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il} carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido 4-{4'-[ (5-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 2, 2-dimetil-4-{4'-[ (6-nitro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido 4-{4'-[ (4-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido trans- (1R, 2R) -2-{[4'- (1, 3-benzotiazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]carbonil} ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-{[4'- (1, 3-benzotiazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]carbonil}ciclopentano-carboxílico; ácido 4-{4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-4-oxo-2- (2-feniletil) butanoico; ácido 2- (2-1{4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-2-oxoetil) pentanoico; ácido trans-2- ({4'-[ (5-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-nitro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (4-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido 4-{4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-2-[2- (dimethilamino) etil]-4-oxobutanoico; ácido 2-[2- (dimethilamino) etil]-4-{4'-[ (5-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido 2-[2- (dimethilamino) etil]-4-{4'-[ (6-nitro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2 ({4'-[ (6-metil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-etoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-fluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico;

ácido trans- (1S, 2S) -2- ({4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido 2, 2-dimetil-4-{4'-[ (5-nitro-1, 3-tiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-4-oxobutanoico; ácido 4- (4'-{[4- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-2-il]amino}-1, 1'-bifenil-4-il) -2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (4, 6-difluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano

carboxílico;

ácido trans- (1S, 2S) -2- ({4'-[ (4, 6-difluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentanocarboxílico; ácido cis-3- ({4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il} carbonil) ciclohexano-carboxílico; ácido cis-3- ({4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclohexano-carboxílico; ácido trans-2-[ (4'-{[6- (trifluorometoxi) -1, 3-benzotiazol-2-il]amino}-1, 1'-bifenil-4-il) carbonil]ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (6-fluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (6-metil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1S, 2S) 2- ({4'-[ (6-fluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1S, 2S) -2- ({4'-[ (6-metil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (4, 6-difluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (4-metil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (5-fluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-[ (4'-{[6- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il]amino}-1, 1'-bifenil-4-il) carbonil]-ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (5-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (5, 7-dimetil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (5, 6-dimetil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido 4- (4'-[ (6-etoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il) -2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido 4-{4'-[ (6-fluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-2, 2-dimetil-4-oxobutanoico; ácido trans-2- ({4'-[ (5, 7-difluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopropano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) 2-[ (4'-{[5- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il]amino}-1, 1'-bifenil-4-il) -carbonil] ciclopentano

carboxílico; ácido trans-2-{[4'- (1, 3-benzotiazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]carbonil}ciclopropano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclohexano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (4-metil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopropano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopropano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (5, 7-difluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopropano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (4, 6-difluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopropano-carboxílico; ácido trans-2-{[4'- (1, 3-benzotiazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]carbonil}ciclobutano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclobutano-carboxílico; ácido trans-2- ({4'-[ (4-metil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il} carbonil) ciclobutano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (6-isopropil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano

carboxílico;

ácido trans-2 ({4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({3'-fluoro-4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano

carboxílico;

ácido trans- (1R, 2R) -2- ({3'-fluoro-4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentanocarboxílico; ácido trans-2-{[4'- (1, 3-benzotiazol-2-ilamino) -3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il]carbonil}ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (4, 6-difluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil)

ciclopentano-carboxílico;

ácido trans- (1S, 2S) -2- ({4'-[ (4, 6-difluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano- carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2-[ (3'-fluoro-4'-{[6- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il]amino}-1, 1'-bifenil-4-il) carbonil]

ciclopentano-carboxílico;

ácido trans- (1R, 2R) -2- ({3'-fluoro-4'-[ (5-fluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentanocarboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({3'-fluoro-4'-[ (4-metil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-carbonil) ciclopentano

carboxílico;

ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (5-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentanocarboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({3'-fluoro-4'-[ (6-fluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano

carboxílico;

ácido trans- (1R, 2R) -2- ({3'-fluoro-4'-[ (6-metil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}-carbonil) ciclopentanocarboxílico; ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (5, 7-dimetil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano

carboxílico;

ácido trans- (1R, 2R) -2- ({4'-[ (5, 7-difluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentano-carboxílico; ácido trans- (1R, 2R) 2-[ (3'-fluoro-4'-{[5- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il]amino}-1, 1'-bifenil-4-il) carbonil]

ciclopentano-carboxílico;

ácido trans- (1R, 2R) 2-[ (3'-fluoro-4'-{[6- (trifluorometoxi) -1, 3-benzotiazol-2-il]amino}-1, 1'-bifenil-4-il) carbonil] ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2- ({3'-fluoro-4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclobutano-carboxílico; ácido trans-2-{[4'- (1, 3-benzotiazol-2-ilamino) -3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il]carbonil} ciclobutano-carboxílico; ácido trans-2-{[4'- (1, 3-benzotiazol-2-ilamino) -3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il]carbonil} ciclopropano-carboxílico; ácido trans-2- ({3'-fluoro-4'-[ (6-metoxi-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopropano

carboxílico;

ácido trans- (1R, 2R) -2- ({3'-fluoro-4'-[ (6-isopropil-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) ciclopentanocarboxílico; ácido trans-2- ({3'-fluoro-4'-[ (6-fluoro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-1, 1'-bifenil-4-il}carbonil) -ciclopentano-carboxílico; ácido trans-2-[ (3'-fluoro-4'-{[6- (trifluorometil) -1, 3-benzotiazol-2-il]amino}-1, 1'-bifenil-4-il) -carbonil] ciclopentano

carboxílico; y ácido 4-{4'-[ (6-cloro-1, 3-benzotiazol-2-il) amino]-3'-fluoro-1, 1'-bifenil-4-il}-4-oxo-2- (2-feniletil) butanoico;

11. El compuesto de la reivindicación 1 que es ácido 4-[4'- (1, 3-benzotiazol-2-ilamino) -1, 1'-bifenil-4-il]-2, 2-dimetil-4-oxobutanoico.

12. El compuesto de la reivindicación 1 que es

ácido trans- (1R, 2R) -2- ({3'-fluoro-4'-