Preparación farmacéutica sólida que comprende: (a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,

3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma; (b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y (c) por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por carmelosa, carboximetilalmidón sódico, crospovidona, e hidroxipropilcelulosa poco sustituida con un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm

CAMPO TÉCNICO

5 La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica sólida y a un procedimiento de producción de la misma.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

10 Como se describe en la publicación de patente japonesa sin examinar nº 1992154765, la 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzoacepina o una sal de la misma (en lo sucesivo denominada ocasionalmente como un compuesto de benzoacepina), representada por la Fórmula General (1), es útil

15 como un antagonista de vasopresina.

**(Ver fórmula)**

Sin embargo, aunque un compuesto de benzoacepina tiene una excelente 20 actividad farmacológica, su mala solubilidad conduce a una capacidad de absorción en el tubo digestivo insuficiente problemática.

Para resolver este problema, la publicación de patente japonesa sin examinar nº 1999-21241 enseña una técnica para mejorar la solubilidad de un compuesto de 25 benzoacepina combinando un compuesto de benzoacepina con una hidroxipropilcelulosa, formando un material compuesto amorfo. Esta técnica mejora la solubilidad del compuesto de benzoacepina; sin embargo, cuando el material compuesto amorfo que contiene el compuesto de benzoacepina se comprime directamente en un comprimido, el comprimido no se disgrega en absoluto en el tubo digestivo. Por esta razón, el medicamento no

30 muestra actividad farmacológica.

El material compuesto amorfo varía así en propiedades de disgregación,

particularmente en forma de comprimido, y varía enormemente en la velocidad de

disgregación. Esto da como resultado una actividad farmacológica inconsistente, y no es

35 posible obtener medicamentos de actividad farmacológica consistente.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una nueva preparación farmacéutica sólida con propiedades de disgregación superiores y excelente solubilidad y capacidad de absorción de los ingredientes activos en el tubo digestivo. La presente invención proporciona asimismo un procedimiento de producción para la preparación farmacéutica sólida.

Como resultado de un gran estudio para resolver los problemas anteriores, los inventores de la presente invención encontraron que mezclando un material compuesto amorfo, obtenido mediante un compuesto de benzoacepina y una hidroxipropilcelulosa, con una hidroxipropilcelulosa poco sustituida específica, se produce una preparación farmacéutica sólida que tiene propiedades de disgregación superiores y excelente solubilidad, conduciendo a una capacidad de absorción suficiente de los ingredientes activos en el tubo digestivo.

Los inventores también encontraron que mezclando el material compuesto amorfo, obtenido mediante un compuesto de benzoacepina e hidroxipropilcelulosa, ya sea con carmelosa, carboximetilalmidón sódico o crospovidona, se produce una preparación farmacéutica sólida similar.

La presente invención se obtuvo a la vista de tales hallazgos, y proporciona una preparación farmacéutica sólida y un procedimiento de producción de la misma, como se define en los siguientes Apartados 1 a 30.

Apartado 1: Una preparación farmacéutica sólida que comprende:

(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c) al menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por carmelosa, carboximetilalmidón sódico, crospovidona, e hidroxipropilcelulosa poco sustituida con un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

Apartado 2: Una preparación farmacéutica sólida que comprende:

(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c-1) hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

(Esta preparación farmacéutica sólida se denomina como una “Preparación Sólida A”, en lo sucesivo)

Apartado 3: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 2, en la que la hidroxipropilcelulosa poco sustituida tiene un diámetro medio de partículas de 45 a 65 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

Apartado 4: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 2, en la que la hidroxipropilcelulosa poco sustituida tiene un diámetro medio de partículas de 45 a 65 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 150 a 200 µm.

Apartado 5: La preparación farmacéutica sólida según cualquiera de los Apartados 2 a 4, en la que la preparación farmacéutica sólida tiene forma de comprimido.

Apartado 6: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 2, obtenida mediante un procedimiento, que comprende:

la Etapa 1 de producir un material compuesto amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma, e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor;

la Etapa 2 de mezclar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 con hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm; y la Etapa 3 de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

Apartado 7: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 6, producida mediante un procedimiento que comprende además, entre la Etapa 1 y la Etapa 2, la etapa de procesar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Apartado 8: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 6, producida mediante un procedimiento que comprende además, entre la Etapa 2 y la Etapa 3, la etapa de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Apartado 9: Un procedimiento para producir la preparación farmacéutica sólida según el Apartado 2, comprendiendo el procedimiento:

la Etapa 1 de producir un material compuesto amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma, e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor;

la Etapa 2 de mezclar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 con hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm; y la Etapa 3 de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

Apartado 10: El procedimiento según el Apartado 9, en el que la Etapa 3 se lleva a cabo procesando la mezcla obtenida en la Etapa 2 en comprimidos.

Apartado 11: El procedimiento según el Apartado 9 ó 10, que comprende además, entre la Etapa 1 y la Etapa 2, la etapa de procesar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Apartado 12: El procedimiento según el Apartado 9 ó 10, que comprende además, entre la Etapa 2 y la Etapa 3, la etapa de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

Apartado 13: Una preparación farmacéutica sólida que comprende:

(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y (c-2) carmelosa.

(Esta preparación farmacéutica sólida se denomina como una “Preparación Sólida B”, en lo sucesivo).

Apartado 14: La preparación farmacéutica sólida según el Apartado 13, en la que el contenido de la carmelosa es 7 a 15% en peso, basado en la cantidad total de la preparación farmacéutica...

1. Preparación farmacéutica sólida que comprende:

(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c) por lo menos un elemento seleccionado de entre el grupo constituido por carmelosa, carboximetilalmidón sódico, crospovidona, e hidroxipropilcelulosa poco sustituida con un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

2. Preparación farmacéutica sólida que comprende:

(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c-1) hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

3. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 2, en la que la hidroxipropilcelulosa poco sustituida tiene un diámetro medio de partículas de 45 a 65 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm.

4. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 2, en la que la preparación farmacéutica sólida está en forma de comprimido.

5. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 2, obtenida mediante un procedimiento, que comprende:

la Etapa 1 de producir un material compuesto amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma, e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor;

la Etapa 2 de mezclar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 con hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm; y

la Etapa 3 de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

6. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 5, producida mediante un procedimiento que comprende además, entre la Etapa 1 y la Etapa 2, la etapa de procesar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

7. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 5, producida mediante un procedimiento que comprende además, entre la Etapa 2 y la Etapa 3, la etapa de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

8. Procedimiento para producir la preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 2, comprendiendo el procedimiento:

la Etapa 1 de producir un material compuesto amorfo a partir de 7-cloro-5-hidroxi1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma, e hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor;

la Etapa 2 de mezclar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 con hidroxipropilcelulosa poco sustituida, que tiene un diámetro medio de partículas de 30 a 70 µm, y un diámetro de partículas acumulado al 90% de 100 a 200 µm; y

la Etapa 3 de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en una preparación sólida.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la Etapa 3 se lleva a cabo procesando la mezcla obtenida en la Etapa 2 en comprimidos.

10. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, que comprende además, entre la Etapa 1 y la Etapa 2, la etapa de procesar el material compuesto amorfo obtenido en la Etapa 1 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

11. Procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, que comprende además, entre la Etapa 2 y la Etapa 3, la etapa de procesar la mezcla obtenida en la Etapa 2 en gránulos, usando un procedimiento de granulación.

12. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 1, que comprende:

(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c-2) carmelosa.

13. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 12, en la que el contenido de la carmelosa es 7 a 15% en peso, basado en la cantidad total de la preparación farmacéutica sólida.

14. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 1, que comprende:

(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c-3) carboximetilalmidón sódico.

15. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 14, en la que el contenido del carboximetilalmidón sódico es 0,5 a 15% en peso, basado en la cantidad total de la preparación farmacéutica sólida.

16. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 1, que comprende:

(a) 7-cloro-5-hidroxi-1-[2-metil-4-(2-metilbenzoilamino)benzoil]-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzoacepina y/o una sal de la misma;

(b) hidroxipropilcelulosa que contiene un grupo hidroxipropoxílico en una cantidad de 50% en peso o mayor; y

(c-4) crospovidona.

17. Preparación farmacéutica sólida según la reivindicación 16, en la que el contenido de la crospovidona es 2 a 15% en peso, basado en la cantidad total de la preparación farmacéutica sólida.