PREPARACIÓN DE UNA SOLUCIÓN ACUOSA QUE CONTIENE UNA CAMPTOTECINA.

Una preparación en solución acuosa que contiene 7­ etil-10-piperidinopiperidinocarboniloxicamptotecina,

comprendiendo dicha preparación los siguientes componentes (A) y (B): (A) 7-etil-10-piperidinopiperidinocarboniloxi camptotecina y (B) Ácido acético y acetato sódico, y teniendo un pH la solución comprendido entre 2 y 5

Campo técnico[0001] La presente invención se refiere a una preparación en solución acuosa estable que tiene una excelente solubilidadpara camptotecinas.

Antecedentes en la técnica [0002] La camptotecina (CPT) es un alcaloide que se encuentra en las frutas y en las raíces del árbol de la felicidad (camptotheca acuminata) de China. 7-etil-10piperidinopiperidinocarboniloxicamptothecina (CPT-11) (documento de patente 1), que es un derivado semisintético de la camptotecina, es un importante compuesto ya que tiene la alta actividad antitumoral de la camptotecina de manera simultánea a una reducida toxicidad. Dicha 7-etil-10piperidinopiperidinocarboniloxicamptotecina se metaboliza en el organismo vivo para producir 7-etil-10-hidroxicamptotecina (SN-38) que es un derivado semisintético que presenta dicha actividad (documento de patente 2).[0003] La administración de camptotecinas como 7-etil-10piperidinopiperidinocarboniloxicamptotecina se lleva a cabo principalmente por inyección intravenosa. Por consiguiente, las camptotecinas como 7-etil-10-piperidinopiperidinocarboniloxicamptotecina están disponibles en el comercio actualmente y se utilizan como preparaciones que han sido isotonizadas con sorbitol o similares. Se han realizado varias tentativas para producir preparaciones de camptotecinas, incluyéndose entre los ejemplos de dichos intentos una preparación de liberación controlada en la que se incorpora un derivado de camptotecina en un copolímero de colágeno y metacrilato de 2-hidroxietilo (documento de patente 3) y una preparación de liberación controlada en la que se incluye camptotecina o un derivado de la misma en un vehículo que comprende un copolímero de poliácido áctico y un copolímero de ácido glicólico (documento de patente 4). No obstante, las camptotecinas presentan una baja solubilidad en agua y es necesario el calentamiento para la obtención de un preparado en solución acuosa, y existe la demanda del desarrollo de una preparación en solución acuosa que contenga camptotecinas que puedan producirse de una manera simple sin necesidad de calentamiento.

[Documento de patente 1] Publicación de patente japonesa Nº 1991-4077 [Documento de patente 2] Publicación de patente japonesa Nº 1987-47193 [Documento de patente 3] Solicitud de patente japonesa abierta Nº 1995-277981 [Documento de patente 4] Solicitud de patente japonesa abierta Nº 1998-17472

La patente EE.UU. 6.476.043 B1 describe un producto medicinal con una reducida toxicidad gastrointestinal, que comprende una solución de un derivado de camptotecina y una solución que consiste esencialmente en cloruro sódico.

JP 2004 277374 A describe una preparación en solución acuosa que contiene camptotecinas y excipientes.

Descripción de la invención Problemas que se resuelven con la invención[0004] Uno de los objetos de la presente invención consiste en proporcionar una preparación en solución acuosa que contiene camptotecinas que no requiere calentamiento para su producción, habiéndose solubilizado las camptotecinas de una manera estable.

Medios para resolver los problemas[0005] En vista de la situación que se ha descrito, los autores de la presente invención han realizado un exhaustivo estudio y han observado que cuando se incorporan ácido acético y acetato sódico en la preparación en solución acuosa que contiene camptotecinas, y se ajusta la preparación en solución acuosa a un intervalo de pH particular, aumenta la solubilidad de las camptotecinas en la solución acuosa y se puede obtener una preparación en solución acuosa estable que contiene camptotecinas que tienen una solubilidad superior a la de las camptotecinas de los productos convencionales. La presente invención ha sido completada sobre la base de dicho hallazgo.[0006] Por consiguiente, la presente invención proporciona una preparación en solución acuosa que contiene una camptotecina, comprendiendo dicha preparación los siguientes componentes (A) y (B).

(A) La camptotecina definida en la reivindicación 1, y

(B) Ácido acético y acetato sódico, y

teniendo la preparación un pH comprendido entre 2 y 5.

Méritos de la invención [0007] En el caso de la preparación en solución acuosa de la presente invención, se puede disolver la camptotecina en una alta concentración sin requerir calentamiento en el proceso de producción.

Mejores modos de realización de la invención[0008] El componente (A) es el componente efectivo de la preparación en solución acuosa de la presente invención. Dicha camptotecina es 7-etil-10-piperidinopiperidinocarboniloxicamptotecina (en adelante denominado en ocasiones CPT-11).[0009] El acetato sódico en el componente (B) utilizado en la preparación en solución acuosa de la presente invención puede generarse añadiendo ácido acético y un agente alcalino a la preparación en solución acuosa. Entre los ejemplos de agentes alcalinos utilizados en tal caso se incluyen hidróxido sódico, carbonato sódico e hidrogen carbonato sódico, siendo preferible el uso de hidróxido sódico. Alternativamente, se puede generar acetato sódico en la preparación en solución acuosa por intercambio salino con otro compuesto.[0010] La preparación en solución acuosa de la presente invención contiene preferiblemente el componente (B), en concreto ácido acético y acetato sódico en un contenido comprendido entre 0,1 y 10% en peso en lo que se refiere al ácido acético.

El contenido en ácido acético y acetato sódico en lo que se refiere a ácido acético por cada 100 mg de camptotecina en la preparación en solución acuosa de la presente invención está comprendido preferiblemente dentro del intervalo de 10 a 2000 mg, más preferiblemente de 10 a 1000 mg, siendo sobre todo preferible de 20 a 500 mg en vistas a mejorar la solubilidad de camptotecina en la preparación en solución acuosa. [0011] Además, la incorporación en la preparación en solución acuosa de la presente invención del componente (C), en concreto (i) ciclodextrina, (ii) ácido ascórbico y ascorbato sódico, (iii) propilen glicol o (iv) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en hidrogen sulfito sódico, sulfito sódico, pirosulfito potásico, eritorbato sódico, tioglicolato sódico, pirosulfito sódico y tioglicerina, es preferible ya que dicha incorporación mejora la solubilidad de la camptotecina en la preparación.

La ciclodextrina (i) del componente (C) es un maltooligosacárido irreducible que comprende de 6 a 12 moléculas de glucosa que se han unido en ciclo a través de una unión -1,4-glucosídica; entre sus ejemplos se incluyen -ciclodextrina, -ciclodextrina, -ciclodextrina y derivados de los mismos. Entre los ejemplos de derivados de ciclodextrina se incluyen maltosil ciclodextrina, glicosil ciclodextrina, dimetil ciclodextrina e hidroxipropil ciclodextrina. Entre los ejemplos preferibles de ciclodextrinas se incluyen -ciclodextrina, -ciclodextrina e hidroxipropil -ciclodextrina. [0013] La preparación en solución acuosa de la presente invención contiene preferiblemente la ciclodextrina en un contenido comprendido entre 1 y 20% en peso, en particular, de 1,5 a 14% en peso, con vistas a mejorar la solubilidad de la camptotecina. Con vistas a mejorar la solubilidad de la camptotecina en la preparación en solución acuosa, el contenido en ciclodextrina por cada 100 mg de camptotecina en la preparación en solución acuosa de la presente invención se encuentra comprendido preferiblemente en el intervalo de 30 a 1000 mg, en particular, de 90 a 700 mg.

Cuando se utiliza ciclodextrina, el contenido del componente (B), en concreto ácido acético y acetato sódico, se emplea preferiblemente en un contenido en lo que se refiere a ácido acético comprendido entre 0,1 y 5,0% en peso, más preferiblemente de 0,3 a 3,0% en peso, siendo sobre todo preferible de 0,5 a 2,0% en peso en vistas a mejorar la solubilidad de camptotecina.[0014] La incorporación en la preparación en solución acuosa de la presente invención del componente (C) (ii) ácido ascórbico y ascorbato sódico es preferible, ya que la preparación en solución acuosa resultante presentará una mejor solubilidad de la camptotecina.

Se puede generar ascorbato sódico añadiendo un agente alcalino al ácido ascórbico en la preparación en solución acuosa. Entre los ejemplos de agentes alcalinos empleados en tal caso se incluyen hidróxido sódico, carbonato sódico e hidrogen carbonato sódico, siendo preferible el uso de hidróxido sódico. Alternativamente, se puede generar ascorbato sódico en la preparación en solución acuosa...

1. Una preparación en solución acuosa que contiene 7etil-10-piperidinopiperidinocarboniloxicamptotecina, comprendiendo dicha preparación los siguientes componentes

(A) y (B):

(A) 7-etil-10-piperidinopiperidinocarboniloxi camptotecina y

(B) Ácido acético y acetato sódico, y teniendo un pH la solución comprendido entre 2 y 5.

2. La preparación en solución acuosa que contiene 7etil-10-piperidinopiperidinocarboniloxi camptotecina según la reivindicación 1, comprendiendo dicha preparación además el componente (C)

(C)

(i) ciclodextrina

(ii) ácido ascórbico y ascorbato sódico

(iii) propilen glicol, o

(iv) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en hidrogen sulfito sódico, sulfito sódico, pirosulfito potásico, eritorbato sódico, tioglicolato sódico, pirosulfito sódico y -tioglicerina.

3. La preparación en solución acuosa que contiene 7etil-10-piperidinopiperidinocarboniloxi camptotecina según la reivindicación 1 ó 2, siendo dicha preparación en solución acuosa una preparación antitumoral.

4. La preparación en solución acuosa que contiene 7etil-10-piperidinopiperidinocarboniloxi camptotecina según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, siendo la preparación en solución acuosa una preparación para inyección. 18