Procedimiento para preparar una composición de oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14hidroxicodeinona de menos de 25 ppm a base de hacer que una composición de base de oxicodona que tenga un compuesto de 8,

14-dihidroxi-7,8dihidrocodeinona reaccione con ácido clorhídrico, con lo cual la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona es convertida en 14-hidroxicodeinona, y de reducir la 14-hidroxicodeinona a oxicodona

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para reducir la cantidad de 14-hidroxicodeinona en una preparación de oxicodona clorhidrato.

Antecedentes de la invención

La oxicodona es un analgésico opioide semisintético que ejerce un efecto agonista en específicos receptores opioides saturables en el sistema nervioso central y en otros tejidos. En el hombre, la oxicodona puede producir cualesquiera de los de una variedad de efectos entre los que está incluida la analgesia.

La Purdue Pharma L.P vende en la actualidad oxicodona de liberación sostenida en formas posológicas que contienen 10, 20, 40 y 80 mg de oxicodona clorhidrato bajo el nombre comercial de OxyContin®.

Las Patentes U.S. Núms. 5.266.331, 5.508.042, 5.549.912 y 5.656.295 dan a conocer formulaciones de oxicodona de liberación sostenida.

La tebaína, que es un compuesto que se obtiene del opio, a pesar de no tener aplicación médica en sí misma, es útil como material de partida en procedimientos de síntesis para la producción de oxicodona. En otros procedimientos puede utilizarse codeína como material de partida para la producción de oxicodona. La 14-hidroxicodeinona es el precursor inmediato para la obtención de oxicodona en estos procedimientos.

Se han descrito p. ej. en la Patente U.S. Nº 3.894.026 y en la Patente U.S. Nº 4.045.440 métodos para producir tebaína o derivados del opio 14-hidroxisustituidos.

Se ha descrito en la EP 0889045, en la Patente U.S. Nº 6.008.355 y en la publicación J. Am. Chem. Soc., 1051, 73, 4001 (Findlay) la oxidación de codeína a codeinona, que es un paso inicial en la síntesis de derivados del opio.

Se ha descrito en la Patente U.S. Nº 6.008.355 y en Tetrahedron 55, 1999 (Coop y Rice) la reacción de codeinona a 14-hidroxicodeinona.

La metilación de codeinona a tebaína ha sido descrita en Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice) y en la EP 0889045.

La Patente U.S. Nº 6.177.567 describe la hidrogenación de 14-hidroxicodeinona a oxicodona mediante reducción con difenilsilano y Pd(Ph3P)/ZnC12 o bien con hipofosfito sódico en conjunción con un catalizador de Pd/C en ácido acético acuoso.

Krabnig et al. en “Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone” Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326) describen la hidrogenación de una solución de 14-hidroxocodeinona en ácido acético glacial con un catalizador de Pd-C a 30 psi (psi = libras/pulgada cuadrada) (206,84 kPa) en las condiciones que se describen.

Durante la oxidación de tebaína para obtener 14-hidroxicodeinona se forman varios productos sobreoxidados entre los que se incluye la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona. En la producción de base libre de oxicodona a partir de la 14-hidroxicodeinona se lleva a lo largo del proceso la 8,14dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona. Durante la conversión de la base libre de oxicodona en oxicodona clorhidrato, la impureza experimenta deshidratación catalizada por ácido y es convertida en 14-hidroxicodeinona. Así, en la composición final de oxicodona clorhidrato está presente 14-hidroxicodeinona. El API (API = ingrediente farmacéutico activo) de oxicodona clorhidrato es suministrado por los de una variedad de fabricantes tales como Johnson Matthey y Mallinkrodt. El ingrediente farmacéutico activo de oxicodona clorhidrato que está comercialmente disponible en la actualidad y la oxicodona clorhidrato preparada mediante procedimientos conocidos tienen un nivel de 14hidroxicodeinona de más de 100 ppm.

Sigue habiendo necesidad en la técnica de contar con una composición de oxicodona clorhidrato que contenga unas reducidas cantidades de 14-hidroxicodeinona en comparación con las composiciones que son conocidas en la técnica.

Objetos y breve exposición de la invención

La presente invención aporta un procedimiento para preparar una composición de oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm haciendo que una composición de base de oxicodona que tiene un compuesto de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona reaccione con ácido clorhídrico, con lo cual la 8,14-dihidroxi7,8-dihidrocodeinona es convertida en 14-hidroxicodeinona, y reduciendo la 14-hidroxicodeinona a oxicodona.

Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención aportar un procedimiento para reducir la cantidad de 14-hidroxicodeinona presente en una composición de oxicodona clorhidrato a una cantidad de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm.

Es un objeto de ciertas realizaciones de la presente invención aportar un procedimiento para hacer que una composición de base de oxicodona reaccione con ácido clorhídrico bajo condiciones adecuadas para producir una composición de oxicodona clorhidrato que tenga una cantidad de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm.

Es un objeto adicional de ciertas realizaciones de la presente invención aportar una composición de oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm.

Es un objeto adicional de ciertas realizaciones de la presente invención aportar un procedimiento para preparar una composición de oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm haciendo que una composición de base de oxicodona reaccione con ácido clorhídrico bajo condiciones adecuadas para promover la deshidratación de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona a 14-hidroxicodeinona durante la formación de la sal y bajo condiciones reductoras para así convertir la 14-hidroxicodeinona en oxicodona.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida a un procedimiento de preparación de una composición de oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, comprendiendo dicho procedimiento el paso de hacer que una composición de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14hidroxicodeinona de más de 100 ppm reaccione bajo condiciones que reducen la cantidad de 14-hidroxicodeinona a un nivel de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm.

También se describe una composición de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm.

En ciertas realizaciones, la invención está dirigida a un procedimiento de preparación de una composición de oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, comprendiendo dicho procedimiento el paso de someter a una composición de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14hidroxicodeinona de más de 100 ppm a hidrogenación en tal grado que la cantidad de 14-hidroxicodeinona presente en la composición es reducida a una cantidad de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm.

En ciertas realizaciones que se dan aquí a conocer, la composición de oxicodona que tiene un nivel de 14hidroxicodeinona de menos de 25 ppm puede ser posteriormente hidrogenada para reducir adicionalmente la cantidad de 14-hidroxicodeinona, haciendo p. ej. que dicha cantidad pase de ser de aproximadamente 15 ppm a ser de aproximadamente 10 ppm o menos.

En una realización, cuando el material de partida es una composición de oxicodona clorhidrato que comprende 14-hidroxicodeinona en una cantidad de 100 ppm o más, la composición final de oxicodona clorhidrato tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm, menos de aproximadamente 15 ppm, menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm. En otra realización, cuando el material de partida es una composición de oxicodona clorhidrato que comprende 14-hidroxicodeinona en una cantidad de entre 15 ppm y 25 ppm, la composición final de oxicodona clorhidrato tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de aproximadamente 10 ppm, o menos de aproximadamente 5 ppm. En otra realización, cuando el material de partida es una composición de oxicodona clorhidrato que comprende 14-hidroxicodeinona en una cantidad de entre 10 ppm y 25 ppm, la composición final de oxicodona clorhidrato... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar una composición de oxicodona clorhidrato que tenga un nivel de 14hidroxicodeinona de menos de 25 ppm a base de hacer que una composición de base de oxicodona que tenga un compuesto de 8,14-dihidroxi-7,8dihidrocodeinona reaccione con ácido clorhídrico, con lo cual la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona es convertida en 14-hidroxicodeinona, y de reducir la 14-hidroxicodeinona a oxicodona.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde la composición de oxicodona clorhidrato tiene un nivel de 14hidroxicodeinona de menos de 15 ppm.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde la composición de oxicodona clorhidrato tiene un nivel de 14hidroxicodeinona de menos de 10 ppm.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde la composición de oxicodona clorhidrato tiene un nivel de 14hidroxicodeinona de menos de 5 ppm.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm es posteriormente hidrogenada para reducir adicionalmente la cantidad de 14-hidroxicodeinona.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el procedimiento comprende además el paso de recuperar la resultante composición de oxicodona clorhidrato que tiene un nivel de 14-hidroxicodeinona de menos de 25 ppm.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde se hace que la composición de base de oxicodona que tiene un compuesto de 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona reaccione con ácido clorhídrico en una cantidad de más de 1,0 equivalente molar en comparación con la base libre de oxicodona.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde la cantidad de equivalentes molares de ácido clorhídrico es de más de 1,2 equivalentes molares.

9. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde la cantidad de equivalentes molares de ácido clorhídrico es de más de 1,4 equivalentes molares.

10. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde la cantidad de equivalentes molares de ácido clorhídrico es de más de 1,5 equivalentes molares.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la reducción es una hidrogenación que se realiza con un catalizador y un dador de hidrógeno.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en donde la hidrogenación es realizada a una temperatura de aproximadamente 20ºC.

13. El procedimiento de la reivindicación 11, en donde la hidrogenación es realizada a una temperatura de 20ºC a 100ºC.

14. El procedimiento de la reivindicación 13, en donde la hidrogenación es realizada a una temperatura de 20ºC a 85ºC.

15. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en donde el tiempo de hidrogenación varía entre 10 min. y 36 horas.

16. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en donde la hidrogenación se realiza a un pH de menos de 5.

17. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en donde la hidrogenación se realiza a un pH de menos de 3.

18. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en donde la hidrogenación se realiza a un pH de menos de 1.

19. El procedimiento de la reivindicación 18, que comprende además el paso de incrementar el pH con un agente básico tras la reducción.

20. El procedimiento de la reivindicación 19, en donde el agente básico es hidróxido sódico.

21. El procedimiento de la reivindicación 19 o 20, en donde el pH es ajustado para pasar de ser un pH de menos de 5 1,0 a ser un pH de 1,5 a 2,5.

22. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde la reducción se realiza en un solvente.

23. El procedimiento de la reivindicación 22, en donde el solvente es un alcohol. 10

24. El procedimiento de la reivindicación 23, en donde el alcohol es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de metanol, etanol e isopropanol.

25. El procedimiento de la reivindicación 22, en donde el solvente es una combinación de isopropanol y agua. 15

26. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en donde la 8,14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona es 8α, 14-dihidroxi-7,8-dihidrocodeinona.