PREPARACIÓN DE COMBINACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA SEPTICEMIA.

Preparado de combinación farmacéutica, que contiene una combinación de principios activos que comprende un principio activo que contiene selenio y un corticoide,

encontrándose los principios activos en disolución acuosa

La presente invención se refiere a una preparación de combinación para el tratamiento de la septicemia. La septicemia, SIRS (systemic inflammatory response syndrome, síndrome de respuesta inflamatoria sistémica) y choque septicémico son las principales causas de muerte en las unidades de 5 cuidados intensivos que no son de cardiología. En los EE.UU. fallecen según datos del Center of Disease Control (Centro de Control de Enfermedades) aproximadamente 200.000 personas al año a consecuencia de una septicemia, comparable a la mortalidad en el caso de infarto de miocardio agudo. Según investigaciones actuales de los EE.UU., el número de casos de septicemia aumentó desde 1979 con 82,7/100.000 hasta 240/100.000 en el año 2000. La prevalencia de la septicemia en 10 los EE.UU. se valora en aproximadamente 600.000 al año. Con una incidencia de aproximadamente 300 de 100.000 habitantes la septicemia es una enfermedad más frecuente que el cáncer de intestino (50/100.000), cáncer de mama (110/100.000) o SIDA (17/100.000). La mortalidad disminuyó en el periodo de tiempo desde 1979 hasta 2000 desde el 27,8% hasta sólo el 17,9% y por consiguiente, en los últimos 20 años aumentó significativamente el porcentaje de pacientes fallecidos por septicemia. 15 Los costes hospitalarios estimados ascienden aproximadamente a 17 mil millones de dólares estadounidenses. A pesar del desarrollo de antibióticos muy eficaces no se ha podido influir sustancialmente en la mortalidad en el caso de pacientes con septicemia por su amplia aplicación. No sólo los microorganismos son manifiestamente responsables de la evolución mortal, sino también la reacción del organismo sobre la infección. Existe un amplio consenso en que la sobreestimulación del 20 sistema inmunitario mediante las citocinas activadas en la septicemia conduce al fallo multiorgánico y la muerte. Estudios de intervención, que bloquean la reacción consecutiva de citocinas tales como por ejemplo TNF, no han llevado en todo caso a una supervivencia mejorada.

La septicemia es la respuesta del organismo a una infección. Normalmente, el sistema de defensa propio del organismo lucha contra una infección, pero en el caso de una septicemia más 25 grave, la reacción del organismo conduce a una respuesta excesiva y pone en marcha una cascada de procesos que conduce a una gran inflamación y coagulación de la sangre en pequeños vasos en todo el organismo. Las formas de septicemia comprenden también la septicemia grave, que se produce cuando tiene lugar una disfunción orgánica aguda o un fallo orgánico total; el choque septicémico, que aparece en el caso de septicemia grave, cuando el sistema cardiovascular comienza 30 a fallar, de modo que cae la tensión arterial y ya no se proporciona una cantidad de oxígeno suficiente a los órganos vitales.

El desencadenante de una septicemia puede ser cualquier infección (de origen bacteriano, viral, parasitario o provocada por hongos), pudiendo aparecer esta infección en cualquier parte del organismo. La septicemia puede afectar a cualquier persona a cualquier edad, aunque el paciente 35 hospitalizado joven o muy mayor y las personas con estados patológicos existentes comportan un riesgo mayor. Los factores de riesgo comprenden un sistema inmunitario demasiado poco activo (tal como puede suceder por ejemplo durante una quimioterapia o provocarse mediante medicamentos, que harán posible un transplante de órganos; mediante procedimientos quirúrgicos; respiración artificial; predisposición genética o en el caso de procedimientos invasivos, por ejemplo, en el caso de 40 introducción de líquidos).

La septicemia es la respuesta del organismo a una infección. Los síntomas pueden comprender los siguientes signos: fiebre y escalofríos; atención mental reducida, a veces relacionada con confusión mental; diarrea; frecuencia del pulso elevada (más de 90 latidos por minuto); frecuencia respiratoria elevada (más de 20 respiraciones por minuto); índice alto o bajo de glóbulos blancos; 45 tensión arterial baja; función renal o hepática alterada. Una septicemia puede desarrollarse rápidamente. Es mejor cuanto más rápido se diagnostique y se trate. Los sitios de infección más frecuentes que conducen a una septicemia son los pulmones, el tubo intestinal, el hipogastrio y la pelvis. Sin embargo, en hasta el 30% de los pacientes no se identifica la causa exacta de la infección. La evolución de la enfermedad puede ser a menudo impredecible. 50

La evolución de la septicemia puede describirse como una sucesión de distintos procesos. Cuando comienza la septicemia, el organismo reacciona con grandes inflamaciones, coagulación sanguínea y una peor destrucción de coágulos sanguíneos.

En circunstancias normales se liberan sustancias, que también se denominan inmunomoduladores, para ayudar al organismo en la lucha contra la infección en el propio proceso de 55 curación. En el caso de una persona con septicemia, este mecanismo se colapsa y los inmunorreguladores conducen a una reacción excesiva. La infección promueve la liberación de

demasiados de estos reguladores, que inflaman el revestimiento de los vasos sanguíneos y se activan los procesos para la coagulación sanguínea, iniciando este proceso una oleada adicional de liberación de reguladores. La inflamación conduce a la liberación de una sustancia que estimula la formación de coágulos sanguíneos. En la cascada septicémica está reprimida la capacidad del organismo de destruir los coágulos sanguíneos. En la septicemia está reducida una sustancia que participa en la 5 formación de la coagulación sanguínea, el control de la inflamación y la destrucción de coágulos, denominada proteína C activada. Como resultado de la formación de coágulos sanguíneos y de la incapacidad de destruir estos coágulos, comienzan a depositarse coágulos sanguíneos microscópicos en órganos vitales, brazos y piernas, y a limitar el flujo sanguíneo, llevando esto a daños tisulares, que pueden llevar a un fallo orgánico. 10

Algunas veces, el diagnóstico de la septicemia puede ser difícil. Algunos síntomas, tales como fiebre, pulso elevado y dificultades respiratorias aparecen regularmente y pueden atribuirse a veces a otro desencadenante. La primera medida en el tratamiento es la identificación y la eliminación de la infección subyacente con agentes inhibidores de la infección o procedimientos quirúrgicos, para eliminar el foco de infección. Dependiendo del estado del paciente pueden realizarse otros 15 tratamientos, tal como la administración de líquidos, principios activos para elevar la tensión arterial, respiración mecánica, para ayudar a la respiración o la diálisis en el caso de insuficiencia renal.

Hasta hace poco, ni un solo agente ni ninguna estrategia de tratamiento ha mostrado un efecto suficiente para el tratamiento rutinario de pacientes con septicemia.

De esta manera, por ejemplo, el uso de gluconatos, tal como el gluconato de Mg, tiene la 20 principal desventaja de que éstos intervienen en el mecanismo de regulación de la glucemia del organismo. Por tanto, debe evitarse en principio, pero especialmente en el caso de la utilización adicional de insulina, el uso de tales sustancias en el tratamiento de la septicemia/SIRS.

Algunos médicos creen que un principio activo que pudiera elevar la proteína C activada, podría ser una clave para el tratamiento eficaz de la septicemia grave, cuando el riesgo de muerte es 25 muy alto.

De esta manera, por ejemplo, el uso de gluconatos, tal como el gluconato de Mg, tiene la principal desventaja de que éstos intervienen en el mecanismo de regulación de la glucemia del organismo. Por tanto, debe evitarse en principio, pero especialmente en el caso de la utilización adicional de insulina, el uso de tales sustancias en el tratamiento de la septicemia/SIRS. 30

Los radicales libres constituyen también un posible objetivo en el tratamiento de la septicemia.

Radicales libres y septicemia

Se sabe que durante una inflamación sistémica o septicemia se liberan peróxido de 35 hidrógeno y superóxidos. En cambio, al mismo tiempo se reducen los mecanismos antioxidativos tales como la actividad de la superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa (GPx) y catalasa así como la concentración de -tocoferol y ácido ascórbico. La expresión aumentada de la iNOS (óxido nítrico sintasa inducible) provoca una vasodilatación y translocación de NF-B y, por consiguiente la transcripción y traducción de una serie de citocinas inflamatorias. El NO reacciona con los radicales...

1. Preparado de combinación farmacéutica, que contiene una combinación de principios activos que comprende un principio activo que contiene selenio y un corticoide, encontrándose los principios activos en disolución acuosa.

2. Preparado de combinación farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque la combinación de principios activos comprende además insulina. 5

3. Preparado de combinación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque los principios activos se encuentran por separado en cada caso en formas de administración separadas.

4. Preparado de combinación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque cada principio activo se encuentra en una forma adecuada para la 10 aplicación i.v.

5. Preparado de combinación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la concentración de selenio se encuentra en el intervalo de 5-500 g/ml, preferiblemente en 50 g/ml y la concentración del corticoide se encuentra en el intervalo de 0,5-50 mg/ml, preferiblemente 5 mg/ml. 15

6. Preparado de combinación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el selenio se encuentra en una forma seleccionada de sales de selenio farmacéuticamente aceptables.

7. Preparado de combinación farmacéutica según la reivindicación 6, caracterizada porque el principio activo que contiene selenio se encuentra como selenito de sodio, preferiblemente 20 selenito de sodio x 5H2O.

8. Preparado de combinación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el corticoide se selecciona de glucocorticoides.

9. Preparado de combinación farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque el corticoide es hidrocortisona. 25

10. Uso de una combinación de principios activos, que comprende un principio activo que contiene selenio y un corticoide para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la septicemia, SIRS y/o choque septicémico.

11. Uso según la reivindicación 10, caracterizado por una combinación de principios activos tal como se define en una de las reivindicaciones 1 a 9. 30

12. Uso según la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque se administran al menos 100 g, preferiblemente al menos 1000 g de selenio al día.

13. Uso según la reivindicación 11 ó 12, caracterizado porque se administran al menos 3340 g de selenito de sodio x 5H2O al día.

14. Uso según una de las reivindicaciones 11 ó 13, caracterizado porque la administración del 35 principio activo que contiene selenio tiene lugar por medio de una inyección en bolo una vez al día.

15. Uso según una de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque la administración del principio activo que contiene selenio tiene lugar a lo largo de una duración de al menos 7 días, preferiblemente al menos 14 días. 40

16. Uso según una de las reivindicaciones 10 a 15, caracterizado porque tiene lugar una aplicación de base adicional de al menos 20 g, preferiblemente al menos 35 g de selenito de sodio x 5H2O al día.

17. Uso según una de las reivindicaciones 10 a 16, caracterizado porque se administran al menos 50 mg, preferiblemente al menos 200 mg de hidrocortisona al día. 45

18. Uso según la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque la hidrocortisona se administra de manera continua a lo largo de 24 horas.

19. Uso según una de las reivindicaciones 17 ó 18, caracterizado porque el tratamiento con hidrocortisona tiene lugar al menos durante 2, preferiblemente al menos durante 5 días.

20. Uso según una de las reivindicaciones 10 a 19, caracterizado porque adicionalmente se administra insulina, de modo que la glucemia no supera 11 mmoles/l.

21. Uso de un principio activo que contiene selenio en la terapia de la septicemia, SIRS y/o 5 choque septicémico con hidrocortisona.

22. Uso según una de las reivindicaciones 10 a 21, en el que el principio activo que contiene selenio y el corticoide se administran en formulaciones individuales, o bien simultáneamente o bien escalonadas en el tiempo.