Uso de un compuesto que contiene selenio para la preparación de un medicamento para el aumento de la dilatación dependiente del flujo en una vasculopatía endotelial

La presente invención se refiere al uso de un compuesto que contiene selenio para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de vasculopatías endoteliales, aumentándose la dilatación dependiente del flujo.

Antecedentes de la invención

Las enzimas antioxidativas celulares tales como glutatión peroxidasa 1 y superóxido dismutasa desempeñan un papel central en el control de especies de oxígeno reactivas. Datos recogidos in vitro así como estudios en modelos animales indican que las enzimas de este tipo podrían tener un efecto protector en la arteriosclerosis. Sin embargo, la relevancia de estas enzimas en el caso de enfermedades en seres humanos es dudosa y controvertida.

El selenio es un oligoelemento esencial que es un componente integral de diferentes proteínas con funciones catalíticas, tales como por ejemplo glutatión peroxidasa. En estudios con animales se ha relacionado la deficiencia de selenio con miocardiopatía y muerte súbita del lactante así como recuentos de células T reducidos y proliferación o reacción de linfocitos restringidas.

El endotelio vascular tiene un papel clave en la homeostasis vascular que se determina por la liberación de sustancias autocrinas y paracrinas. El mal funcionamiento de las células endoteliales es un proceso sistémico y probablemente el punto de partida de la arteriosclerosis.

Las enfermedades del sistema vascular endotelial figuran entre las afecciones más importantes de la población de los países industrializados. Hay numerosos planteamientos para el tratamiento de estas enfermedades, existiendo todavía sin embargo la necesidad de métodos de tratamiento alternativos o mejorados. Los compuestos que contienen selenio ya se conocían como agentes antioxidantes para el tratamiento de vasculopatías endoteliales: véanse los documentos WO 2005023274, DE 4335441.

La presente invención se basa en el problema técnico de proporcionar nuevas rutas para la profilaxis y/o el tratamiento de vasculopatías endoteliales.

Este problema se soluciona mediante el uso de un compuesto que contiene selenio para la profilaxis o el tratamiento de vasculopatías endoteliales.

En estudios clínicos se descubrió de manera sorprendente que la administración de compuestos que contienen selenio es adecuada como medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de vasculopatías endoteliales en un mamífero, preferiblemente un ser humano.

Especialmente pudo mostrarse que el agente según la invención aumenta la dilatación dependiente del flujo así como reduce la carga oxidativa como consecuencia de una vasculopatía endotelial.

Por consiguiente, la presente invención comprende el uso de compuestos que contienen selenio para la administración a un mamífero, preferiblemente a un ser humano, aumentándose la dilatación dependiente del flujo y opcionalmente reduciéndose la carga oxidativa como consecuencia de una vasculopatía endotelial.

Además, la presente invención se refiere al uso de compuestos que contienen selenio para aumentar la dilatación dependiente del flujo para el tratamiento de vasculopatías endoteliales, tales como los conocidos habitualmente por el médico experto para vasculopatías, preferiblemente para el tratamiento de arteriosclerosis, infarto de miocardio y/o accidente cerebrovascular.

Como compuestos que contienen selenio para su uso en la presente invención pueden utilizarse todos los compuestos que contienen selenio orgánicos e inorgánicos fisiológicamente tolerables, siempre que éstos proporcionen selenio fisiológicamente tolerable al paciente, especialmente para su captación en enzimas que contienen selenio. Preferiblemente, estos compuestos se seleccionan del grupo que consiste en los compuestos de selenio orgánicos indicados a continuación y selenito.

Los compuestos de selenio orgánicos preferidos pueden definirse tal como sigue:

R1-(Se)n-R2,

significando n un número entero de desde 2 hasta 8, y o bien

R1 y R2 son iguales o diferentes y significan restos alquilo de cadena lineal o ramificados con de 2 a 36 átomos de carbono (preferiblemente con de 6 a 12 átomos de carbono), pudiendo estar los restos alquilo sustituidos en el átomo de carbono terminal con un grupo COOH, o bien

R1 significa un átomo de hidrógeno y R2 un resto alquilo de cadena lineal o ramificado con de 2 a 36 átomos de carbono (preferiblemente con de 6 a 12 átomos de carbono), pudiendo estar sustituido este resto alquilo en el átomo de carbono terminal con un grupo COOH.

Además se prefieren seleniato y/o selenito de elementos de transición y/o alcalinos y/o alcalinotérreos y/o ácido selenioso.

En una forma de realización especialmente preferida de la presente invención el compuesto que contiene selenio es selenito de sodio.

Los fármacos según la invención pueden encontrarse como formas farmacéuticas líquidas, semisólidas o sólidas, por ejemplo en forma de soluciones para inyección, gotas, zumos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, comprimidos, cápsulas, emplastos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo en forma de microgránulos o granulados, y administrarse también como tales.

Junto a al menos un compuesto que contiene selenio según la invención, los fármacos según la invención contienen habitualmente otros excipientes farmacéuticos fisiológicamente tolerables que, preferiblemente, se seleccionan del grupo que consiste en vehículos, cargas, disolventes, diluyentes, sustancias tensioactivas, colorantes, conservantes, adyuvantes de disolución, agentes deslizadores, lubricantes, aromas y aglutinantes.

La elección de los excipientes fisiológicamente tolerables así como las cantidades que han de utilizarse de los mismos depende de si el fármaco debe aplicarse por vía oral, por vía sublingual, por vía subcutánea, por vía parenteral, por vía intravenosa, por vía intraperitoneal, por vía intradérmica, por vía intramuscular, por vía intranasal, por vía bucal, por vía rectal o localmente, por ejemplo en infecciones de la piel, de las mucosas y de los ojos. Para la aplicación oral son adecuados preferiblemente preparaciones en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, granulados, microgránulos, gotas, zumos y jarabes, para la aplicación parenteral, tópica y por inhalación disoluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles así como pulverizaciones. Los compuestos que contienen selenio según la invención en un depósito en forma disuelta o en un emplasto, dado el caso, añadiendo agentes que promueven la penetración en la piel, son preparaciones de aplicación percutánea adecuadas. Las formas de preparación que pueden aplicarse por vía oral o por vía percutánea pueden liberar también de manera retardada los compuestos que contienen selenio usados según la invención.

La preparación de los fármacos según la invención tiene lugar con ayuda de agentes, dispositivos, métodos y procedimientos habituales conocidos por el experto, tal como se describen por ejemplo en A. R. Gennaro (Ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17ª Edición, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), especialmente en la parte 8, capítulo 76 a 93. La descripción de la bibliografía correspondiente se incorpora al presente documento como referencia.

La cantidad del respectivo compuesto que contiene selenio que puede ser administrada a los pacientes puede variar y depende por ejemplo del peso o de la edad del paciente así como del tipo de aplicación, de la indicación y del grado de gravedad de la enfermedad. Habitualmente se aplica al menos un compuesto que contiene selenio en

cantidades que corresponden a de 100 a 2000 g de selenio por día y paciente.

Preferiblemente, según la invención se administra al menos un compuesto que contiene selenio en una dosificación de desde 100 hasta 1000 g, preferiblemente de 200 a 600 g, de manera especialmente preferible de aproximadamente 300 a 500 g por día y paciente.

El compuesto que contiene selenio se administra preferiblemente a lo largo de un periodo de tiempo de desde 1 hasta 12 meses.

Se prefieren usos según la invención para la preparación de medicamentos para la administración oral, preferiblemente sublingual o parenteral, preferiblemente intravenosa del compuesto que contiene... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto que contiene selenio para la preparación de un medicamento para el aumento de la dilatación dependiente del flujo en una vasculopatía endotelial.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque el medicamento está formulado para la administración a un mamífero, preferiblemente a un ser humano.

3. Uso según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque adicionalmente se reduce la carga oxidativa como consecuencia de una vasculopatía endotelial.

4. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la vasculopatía endotelial se selecciona de arteriosclerosis, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

5. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el compuesto que contiene selenio se selecciona de compuestos de selenio orgánicos y selenito.

6. Uso según la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto que contiene selenio es selenito de sodio.

7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el compuesto que contiene selenio puede ser administrado en una dosificación de desde 100 hasta 2000 g, preferiblemente de 200 a 600 g, de manera especialmente preferible de 300 a 500 g de Se/día y paciente.

8. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el compuesto que contiene selenio puede ser administrado por vía oral, preferiblemente por vía sublingual, o por vía parenteral, preferiblemente por vía intravenosa.

9. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto que contiene selenio puede ser administrado por vía intravenosa.

10. Uso según la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto que contiene selenio puede ser administrado por vía oral, preferiblemente por vía sublingual, de modo que se reabsorbe ya por la mucosa bucal.

11. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el compuesto que contiene selenio puede ser administrado junto con fármacos cardiológicos, preferiblemente nitrocompuestos, bloqueantes de receptores beta, antagonistas de calcio, ácido acetilsalicílico, estatinas o reductores del colesterol.

12. Compuesto que contiene selenio para su uso en el aumento de la dilatación dependiente del flujo en caso de una vasculopatía endotelial.

13. Compuesto que contiene selenio para su uso según la reivindicación 12, caracterizado porque la vasculopatía endotelial se selecciona de arteriosclerosis, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular.

14. Compuesto que contiene selenio para su uso según la reivindicación 12 ó 13, caracterizado porque el compuesto que contiene selenio se selecciona de compuestos de selenio orgánicos y selenito, preferiblemente selenito de sodio.

15. Compuesto que contiene selenio para su uso según una de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizado porque

(i) el compuesto que contiene selenio puede ser administrado en una dosificación de desde 100 hasta 2000 g, preferiblemente de 200 a 600 g, de manera especialmente preferible de 300 a 500 g de Se/día y paciente;

y/o

(ii) el compuesto que contiene selenio puede ser administrado por vía oral, preferiblemente por vía sublingual, o por vía parenteral, preferiblemente por vía intravenosa.