PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE ANÁLOGOS DE EPOTILONA Y COMPUESTOS INTERMEDIOS.

Procedimiento de preparación de análogos de epotilona y compuestos intermedios La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de ciertos análogos de epotilona, incluyendo nuevos productos intermedios, que se caracteriza por un rendimiento considerablemente mejorado. Las epotilonas son compuestos macrólidos que encuentran utilidad en el campo farmacéutico. Por ejemplo, puede encontrarse que las epotilonas A y B que tienen las estructuras: ejercen efectos estabilizadores de microtúbulos similares al paclitaxel (Taxol ® ) y, por lo tanto, una actividad citotóxica contra células que proliferan rápidamente, tales como, por ejemplo, células tumorales u otra enfermedad celular hiperproliferativa, véase Hofle, G., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 35, Nº 13/14, 1567-1569 (1996); Documento 10 WO93/10121, publicado el 27 de mayo de 1993, y documento W097/19086, publicado el 29 de mayo de 1997. Los derivados y los análogos de las epotilonas A y B han sido sintetizados y pueden ser usados para tratar una diversidad de cánceres y otras enfermedades proliferativas anormales. Dichos análogos se divulgan en Hofle et al., Id.; Nicolaou, K.C., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., Vol. 36, Nº 19, 2097-2103 (1997), y Su, D.-S., et al., Angew. Chem. Int. Ed. Ing. vol. 36, Nº 19, 2093-2097 (1997). 15 Los análogos de las epotilonas que se ha encontrado que tienen una actividad ventajosa están representados por la estructura siguiente ES 2 367 703 T3 en la que Q, y R 1 a R 6 tienen los significados proporcionados más abajo, en la presente memoria. Según la presente invención, se proporciona una síntesis mejorada para estos análogos, que implica nuevos productos intermedios. La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos representados por las fórmulas I y II, en las que Q, Z, y R 1 a R 6 son tal como se definen a continuación. 2 5 Los compuestos representados por la fórmula I son nuevos productos intermedios para la preparación de análogos de epotilona que son útiles en el tratamiento de una diversidad de cánceres y otras enfermedades proliferativas anormales. Los compuestos representados por la fórmula I pueden ser utilizados para preparar análogos de epotilona representados por la fórmula II, que son útiles como agentes anti-cancerígenos. El procedimiento de la presente invención proporciona una síntesis ventajosa para los compuestos representados por la 10 fórmula II, incluyendo la preparación de nuevos compuestos intermedios de epotilona, con anillo abierto, representados por la fórmula I. ES 2 367 703 T3 Tal como se usa en las fórmulas I y II, y a lo largo de la especificación, el significado del símbolo Q es: M es seleccionado de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre, NR 8 y CR 9 R 10 ; Z es seleccionado de entre los grupos consistentes en tetraalquilamonio, tetraarilamonio, tetraaralquilamonio y benciltrietilamonio; R 1 -R 5 , R 7 y R 11 -R 15 son seleccionados de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo 20 sustituido y heterociclo, y en la que R 1 y R 2 son alquilo, y pueden unirse para formar un cicloalquilo; R 6 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo y heterociclo sustituido; R 8 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, R 11 C=O, R 12 OC=O y R 13 SO 2; R 9 y R 10 son seleccionados de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, 25 heterociclo, hidroxi, R 14 C=O y R 15 OC=O. El procedimiento de la presente invención es ventajoso en el sentido de que sólo se requieren dos etapas para preparar 3 los análogos de epotilona a partir del material de partida de epotilona, por ejemplo, epotilona B. Dos ventajas distintas adicionales del procedimiento de la presente invención son que los rendimientos de los compuestos cristalizados representados por la fórmula II son considerablemente mayores que los conseguidos previamente utilizando el ácido libre del compuesto representado por la fórmula I, como compuesto intermedio, y el hecho de que la preparación del producto intermedio puede mejorarse realizándola en una sola etapa. Una ventaja adicional de este procedimiento es que el mismo puede progresar a partir del material de partida de epotilona a la epotilona representada por la fórmula II, sin necesidad de aislar y purificar un producto intermedio. Las personas con conocimientos en la materia reconocerán inmediatamente los beneficios económicos de dicho procedimiento. Definiciones A continuación se exponen las definiciones de varios términos usados en la presente memoria para describir la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos según se utilizan a lo largo de la presente especificación, a menos que se limite en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo mayor. El término "epotilona", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a compuestos que contienen un núcleo de epotilona y un grupo cadena lateral, tal como se define en la presente memoria. La expresión "núcleo de epotilona", tal como se usa en la presente memoria, significa una fracción que contiene la estructura núcleo (mostrándose la numeración de las posiciones del sistema anillo usada en la presente memoria): en la que los sustituyentes son tal como se definen en la presente memoria, y en la que X es seleccionado de entre el grupo consistente en C=O, CH 2 y CHOR 19 ; B 1 y B 2 son seleccionados de entre el grupo consistente en OR 20 y OCOR 21 ; R 19 y B 20 son seleccionados de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, trialquilsililo, alquildiarilsililo y dialquilarilsililo; y R 21 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo y heterociclo. La expresión "grupo cadena lateral" se refiere a G sustituyente, según se define por la siguiente fórmula en la que Y m-A- A es alquenilo, opcionalmente sustituido; Y es un sistema anillo, opcionalmente sustituido, que contiene de uno a tres anillos y al menos un doble enlace carbonocarbono en al menos un anillo; y m es cero o 1. ES 2 367 703 T3 El término "alquilo" se refiere a grupos de hidrocarburo saturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 7 átomos de carbono. La expresión "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo, opcionalmente sustituidos, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono. La expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido, por ejemplo, por uno a cuatro sustituyentes, tales como halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterocilooxi, oxo, alcanoilo, arilo ariloxi, aralquilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, amino disustituido en el que 4 ES 2 367 703 T3 los dos sustituyentes en el grupo amino son seleccionados de entre alquilo, arilo y aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido (por ejemplo, SO2NH 2), sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo (por ejemplo, CONH 2), carbamilo sustituido (por ejemplo, alquilo CONH, arilo CONH, aralquilo CONH o casos en los que hay dos sustituyentes en el nitrógeno seleccionados de entre alquilo, arilo o aralquilo), alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido guanidino, y heterociclos, tales como, indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo, pirimidilo y similares. Cuando, tal como se ha señalado anteriormente, los propios sustituyentes son sustituidos adicionalmente, dichos sustituyentes adicionales son seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxi, arilo y aralquilo. Las definiciones proporcionadas en la presente memoria para alquilo y alquilo sustituido se aplican también a la porción alquilo de los grupos alcoxi. El término "alquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburos alifáticos insaturados, opcionalmente sustituidos, que tienen de uno a nueve átomos de carbono y uno o más dobles enlaces. Los sustituyentes pueden incluir uno o más grupos sustituyentes, tal como se ha descrito anteriormente para el alquilo sustituido. El término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo. La expresión "sistema anillo" se refiere a un sistema anillo, opcionalmente sustituido, que contiene de uno a tres anillos y al menos un doble enlace carbono-carbono en al menos un anillo. Los sistemas anillo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, un arilo o un sistema... [Seguir leyendo]

1. Compuesto intermedio para la síntesis de un compuesto de fórmula II: en la que R 1 a R 6 son tal como se definen más adelante, y en el que dicho compuesto intermedio está representado por la fórmula 10 en la que Q es seleccionado de entre el grupo que consiste en ES 2 367 703 T3 15 M es seleccionado de entre el grupo consistente en oxígeno, azufre, NR 8 y CR 9 R 10 ; Z es seleccionado de entre los grupos consistentes en tetraalquilamonio, tetraarilamonio, tetraaralquilamonio y benciltrietilamonio; R 1 -R 5 , R 7 y R 11 -R 15 son seleccionados de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo 14 sustituido y heterociclo, y en la que R 1 y R 2 son alquilo, y pueden unirse para formar un cicloalquilo; R 6 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, heterociclo y heterociclo sustituido; R 8 es seleccionado de entre el grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido,R 11 C=O, R 12 OC=O y R 13 SO 2; R 9 y R 10 son seleccionados de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, heterociclo, hidroxi, R 14 C=O y R 15 OC=O. y cualquier sal, solvato o hidrato del mismo. en el que el término alquilo se refiere a grupos de hidrocarburos saturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 20 átomos de carbono, la expresión "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de entre halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalcoxi, heterocilooxi, oxo, alcanoilo, arilo ariloxi, aralquilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, arilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, amino disustituido en el que los dos sustituyentes en el grupo amino son seleccionados de entre alquilo, arilo y aralquilo; alcanoilamino, aroilamino, aralcanoilamino, alcanoilamino sustituido, arilamino sustituido, aralcanoilamino sustituido, tiol, alquiltio, ariltio, aralquiltio, cicloalquiltio, heterociclotio, alquiltiono, ariltiono, aralquiltiono, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aralquilsulfonilo, sulfonamido, sulfonamido sustituido, nitro, ciano, carboxi, carbamilo, carbamilo sustituido, alcoxicarbonilo, arilo, arilo sustituido guanidino, y heterociclos, seleccionados de entre indolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirrolidilo, piridilo y pirimidilo, en los que si los propios sustituyentes son sustituidos adicionalmente, dichos sustituyentes adicionales son seleccionados de entre el grupo consistente en halógeno, alquilo, alcoxi, arilo y aralquilo, el término "alquenilo" se refiere a grupos de hidrocarburos alifáticos insaturados que tienen de uno a nueve átomos de carbono y uno o más dobles enlaces, opcionalmente sustituidos por uno o más grupos sustituyentes, tal como se ha descrito anteriormente para el alquilo sustituido. el término "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, el término arilo se refiere a grupos de hidrocarburos aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, que tienen de 6 a 12 átomos de carbono en la porción anillo, el término aralquilo se refiere a un grupo arilo unido a una entidad mayor a través de un grupo alquilo, el término "arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi, hidroxi, alcoxi, cicloalquiloxi, heterociclooxi, alcanoilo, alcanoiloxi, amino, alquilamino, dialquilamino, aralquilamino, cicloalquilamino, heterocicloamino, alcanoilamino, tiol, aliltio, cicloalquiltio, heterociclotio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, aliltiono, alquisulfonilo, sulfonamido y ariloxi, el sustituyente puede ser sustituido adicionalmente por uno o más miembros seleccionados de entre el grupo consistente en halo, hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo y aralquilo. el término "cicloalquilo" se refiere a sistemas anillo cíclicos de hidrocarburos, saturados, opcionalmente sustituidos, que contienen de 1 a 3 anillos y de 3 a 7 carbonos por anillo, que puede ser fusionados adicionalmente con un anillo C 3-C 7 carbocíclico, sustituidos opcionalmente por uno o más grupos alquilo, tal como se ha descrito anteriormente, o uno o más de los grupos descritos anteriormente como sustituyentes para los grupos alquilo. los términos "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclo" se refieren a un grupo cíclico, aromático o no aromático, insaturado, parcialmente saturado o totalmente saturado, que es un sistema anillo monocíclico de 4-7 miembros, bicíclico de 7 a 11 miembros o tricíclico de 10 a 15 miembros, que tiene al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene átomos de carbono, opcionalmente sustituido por uno o más grupos sustituyentes, tal como se ha descrito anteriormente para alquilo sustituido o arilo sustituido, y heterociclos más pequeños, seleccionados de entre epóxidos y aziridinas. el término "alcanoilo" se refiere a -C(O)-alquilo. ES 2 367 703 T3 la expresión "alcanoilo sustituido" se refiere a alquilo -C(O)-sustituido. el término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula ES 2 367 703 T3 3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que dicho compuesto tiene la estructura 4. Procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la fórmula I, según se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un material de partida de epotilona, representado por la fórmula en la que Q, y R 1 a R 6 son tal como se ha definido anteriormente, con un agente donante de azida y un agente reductor, en presencia de un catalizador de transferencia de fase y un catalizador de paladio. 5. Procedimiento según la reivindicación 4 para la preparación de un compuesto representado por la fórmula 16 ES 2 367 703 T3 6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho material de partida de epotilona es epotilona B, y dicho compuesto de fórmula IV está representado por la estructura 7. Procedimiento para la preparación de un compuesto representado por la fórmula I, según se ha definido en la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un material de partida de epotilona representado por la fórmula en la que Q, y R 1 a R 6 son tal como se ha definido anteriormente, con un agente donante de azida y un agente tampón, en presencia de un catalizador de paladio y un agente reductor. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, para la preparación de un compuesto representado por la fórmula 9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho material de partida de epotilona es epotilona B, y dicho compuesto de fórmula IV está representado por la estructura 17 5 10. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el donante de azida es azida de tetrabutilamonio. 11. Procedimiento para la preparación de una epotilona representada por la fórmula 10 en la que: Q, M, y R 1 a R 15 son tal como se ha definido en la reivindicación, que comprende llevar a cabo una reacción de macrolactamización de un compuesto intermedio representado por la fórmula I, según se ha definido en la reivindicación 1, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado para dicha reacción. 15 12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicho compuesto intermedio está representado por la fórmula ES 2 367 703 T3 13. Procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicha epotilona, representada por la fórmula II, tiene la estructura 18 y dicha reacción de macrolactamización es llevada a cabo sobre un compuesto intermedio representado por la estructura 14. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que dicho agente de acoplamiento comprende clorhidrato de 1­ (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxi-7-benzotriazol. 15. Procedimiento para la preparación de una epotilona representada por la fórmula 15 en la que: ES 2 367 703 T3 Q, M, y R 1 a R 15 son tal como se ha definido en la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar un material de partida de epotilona representado por la fórmula 19 5 en la que Q, y R 1 a R 6 son tal como se ha definido anteriormente, con un agente donante de azida y un agente reductor, en presencia de un catalizador de transferencia de fase y un catalizador de paladio, para formar un compuesto intermedio representado por la fórmula I, según se ha definido en la reivindicación 1, y realizar una reacción de macrolactamización sobre dicho compuesto intermedio, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado para dicha reacción. 10 16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho intermedio está representado por la fórmula ES 2 367 703 T3 17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que dicho material de partida de epotilona es epotilona B, dicho compuesto intermedio representado por la fórmula I tiene la estructura y dicha epotilona representada por la fórmula II tiene la estructura 5 18. Procedimiento para la preparación de una epotilona representada por la fórmula 10 en la que: ES 2 367 703 T3 Q, M y R 1 a R 15 son tal como se ha definido en la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar un material de partida de epotilona representado por la fórmula 15 en la que Q, y R 1 a R 6 son tal como se han definido anteriormente, con un agente donante de azida y un agente tampón, en presencia de un catalizador de paladio y un agente reductor, para formar un compuesto intermedio representado por la fórmula I, según se ha definido en la reivindicación 1 y llevar a cabo una reacción de macrolactamización sobre dicho compuesto intermedio, en presencia de un agente de acoplamiento adecuado para dicha reacción. 20 19. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho compuesto intermedio está representado por la fórmula 21 ES 2 367 703 T3 20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que dicho material de partida de epotilona es epotilona B, dicho compuesto intermedio representado por la fórmula IV tiene la estructura y dicha epotilona representada por la fórmula II tiene la estructura, 15 21. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho agente donante de azida es seleccionado de entre el grupo consistente en azida de litio, azida de sodio, azida de tetraalquilamonio y azida de trialquilsililo, dicho agente reductor es seleccionado de entre el grupo consistente en trialquilfosfina, triarilfosfina, trialquilarsina, triarilarsina y sus mezclas, dicho catalizador de transferencia de fase es seleccionado de entre el grupo consistente en tetraalquilonio, tetraarilonio, sales de tetraalquilonio y sus mezclas, dicho catalizador de paladio es seleccionado de 20 entre el grupo consistente en acetato de paladio, cloruro de paladio, paladio tetrakis-(trifenilfosfina), paladio tetrakis­ (trifenilarsina) y aducto de cloroformo-tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio(0). 22. Procedimiento según la reivindicación 21, en el que el agente donante de azida es azida de sodio, el agente reductor es trimetilfosfina, el catalizador de transferencia de fase es cloruro de tetrabutilamonio y el catalizador de paladio es aducto de cloroformo-tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio(0). 25 23. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho agente de acoplamiento de macrolactamización comprende uno o más miembros seleccionados de entre el grupo consistente en clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilanunopropil)-3-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxi-7benzotriazol, clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, azida de difenilfosforil, hexafluorofosfato de O=benzotriazol-1-il-N,N,N',N'­ 22 ES 2 367 703 T3 bis(tetrametileno)uronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol)-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrafluometilen)uronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(bimetilamino)fosfonio, N,N-dimetil-4-aminopiridina, K 2CO 3, diisopropilamina y trietilamina. 24. Procedimiento según la reivindicación 23, en el que dicho agente de acoplamiento es clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxi-7-benzotriazol. 25. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho agente donante de azida es seleccionado de entre el grupo consistente en azida de litio, azida de sodio, azida de tetraalquilamonio y azida trialquilsililo, dicho agente tampón es seleccionado de entre el grupo consistente en sales ácidas y ácidos suaves, dicho catalizador de paladio es seleccionado de entre el grupo consistente en acetato de paladio, cloruro de paladio, paladio tetrakis­ (trifenilfosfina), paladio tetrakris-(trifenilarsina) y aducto de cloroformo-tris-(dibencilidenacetona)-dipaladio(0), y dicho agente reductor es seleccionado de entre el grupo consistente en trialquilfosfina, triarilfosfina, trialquilarsina, triarilarsina y sus mezclas. 26. Procedimiento según la reivindicación 25, en el que el agente donante de azida es azida de tetrabutilamonio, el agente tampón es cloruro de amonio, el catalizador de paladio es aducto de cloroformo-tris-(debencilidenacetona)dipaladio(0) y el agente reductor es trimetilfosfina. 27. Procedimiento según la reivindicación 18, en el que dicho agente de acoplamiento de macrolactamización comprende uno o más miembros seleccionados de entre el grupo consistente en clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxi­ 7-benzotriazol, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil-3-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxi-7-azabenzotriazol diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, azida de difenilfosforil, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il­ N,N,N',N'-bis(tetrametilen)uronio, hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol)-1-il-N,N,N',N'-bis(tetrametilen)uronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(bimetilamino)fosfonio, N,N-dimetil-4-aminiopiridina, K 2CO 3, diisopropilamina y trietilamina. 28. Procedimiento según la reivindicación 27, en el que dicho agente de acoplamiento es clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e hidrato de 1-hidroxi-7-benzotriazol. 23