Un compuesto de Fórmula I o un hidrato, sal o profármaco del mismo en el que:

A es un resto aromático o heteroaromático monocíclico o bicíclico fusionado con el anillo que contiene nitrógeno; X se selecciona entre el grupo que consiste en O y S; Y se selecciona entre el grupo que consiste en O y S; R1 tiene 0-3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en CN, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquilo C1-10PO3H2, -O-alquilo C1-10, alquilo C1-10NR3R4, -O-alquilo C1-10NR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, alquilheteroarilo, arilo, heteroarilo, -O-alquilarilo, SO2NR3R4; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CO2 alquilo C1-4, C(O) alquil C1-4 alquilo C1-10, C1-10NR5R6, -NH(CO)(CO)NH alquilo C1-4, o R3 y R4 tomados conjuntamente con el nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en el que S puede estar en el estado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en el que dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente en los átomos de carbono o nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, arilo, C(O) alquilo C1-4, SO2 alquilo C1-4, SO2H, alquilo C1-4, CO2H, CO2 alquilo C1-4, NR5R8; alquiloC1-4NR5R6; R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4 o R5 y R6 y junto con el nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en el que S puede estar en el estado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en el que dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente en los átomos de carbono o nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y alquilo C1-4; cuando R1 es alquilarilo u -O-alquilarilo, el grupo arilo de dicho sustituyente alquilarilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-10, -O-alquilo C1-10, alquilo C1-10NR3R4, -O-alquilo C1-10NR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, -O-alquilarilo, SO2NR3R4 B está ausente o es -C(O)-; C está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NH- y -NH-NH-C(O)-; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en heteroarilo y heterociclilo; y en el que dicho profármaco comprende (i) un compuesto en el que un resto aminoácido, o una cadena de polipéptido o dos o más restos aminoácidos se unen covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o de ácido carboxílico del compuesto de fórmula I, los restos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos naturales habitualmente designados por un símbolo de tres letras e incluye también, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvlina, betaalanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteina, homoserina, ornitina y metionina sulfona (ii) un compuesto en el que un carbonato, carbamato, amida o éster de alquilo se une covalentemente a un grupo amino, hidroxilo, o de ácido carboxílico del compuesto de fórmula I mediante la cadena secundaria del profármaco que contiene el carbono carbonilo, o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de fórmula I unido mediante un enlace fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre de los compuestos de fórmula I; y en el que además cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, arilo C6, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-3OH, alquilarilo, OH, O alquilo C1-3O, halo, CN, NO2, CO2H, CO2 alquilo C1-3, CONH2, CONH (alquilo C1-C3), CON (alquilo C1-C3)2, trifluorometilo, NH2, NH (alquilo C1-C3) o N (alquilo C1-C3)2 y cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo heterociclilo, o heteroarilo opcional puede estar también opcionalmente sustituido

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CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a novedosos compuestos bicíclicos de pirimidinona y sus análogos para el tratamiento de infecciones víricas, particularmente infecciones por VIH.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El retrovirus denominado "virus de la inmunodeficiencia humana" o "VIH" es el agente etiológico de una compleja enfermedad que destruye progresivamente el sistema inmune. Se conoce esta enfermedad como síndrome de inmunodeficiencia adquirida o SIDA. Ya en diciembre de 2005 se estimaba que vivían en el mundo 40 millones de personas con VIH y se producían aproximadamente 3 millones de muertes al año.

Una característica de la replicación de los retrovirus incluye la transcripción inversa del genoma vírico en el ADN provírico y su integración en el genoma de la célula huésped. Estas etapas son necesarias para la replicación del VIH y están mediadas por unas enzimas codificadas por el virus, la transcriptasa inversa y la integrasa, respectivamente.

La infección por VIH sigue una ruta de unión de las partículas víricas a los receptores superficiales celulares y receptores simultáneos que da como resultado la fusión de las partículas víricas con la célula. Los contenidos de virus se liberan en el interior del citoplasma, en el que se produce la transcripción inversa del genoma de VIH. A través de una serie de etapas, se produce una copia de ADN provírico bicatenario. El ADN provírico se transporta al núcleo en un complejo conocido como complejo de preintegración (PIC) que contiene la integrasa y otras proteínas víricas y posiblemente celulares. Una vez en el interior del núcleo, el ADN provírico se integra en el genoma de la célula huésped mediante la acción de la integrasa. Una vez integrado, se puede producir la transcripción y la traducción del genoma vírico dando como resultado la producción de proteínas víricas y un nuevo genoma de ARN vírico. Estas proteínas y el genoma se ensamblan en la superficie celular y, dependiendo del tipo de célula, posiblemente en otros compartimentos membranosos intracelulares. Estas partículas infecciosas brotan a continuación fuera de la célula y durante, o poco después, este proceso madura en partículas de VIH infecciosas mediante la acción de la proteasa vírica.

La integración del genoma provírico en el genoma de la célula huésped requiere la acción de una integrasa que lleva a cabo este proceso en al menos tres etapas, posiblemente cuatro. La primera etapa implica el ensamblaje del genoma vírico en un complejo de nucleoproteína estable, en segundo lugar, el procesamiento de dos nucleótidos procedentes de los extremos 3' del genoma para dar extremos escalonados con restos OH libres en 3' y en tercer lugar, la transferencia de estos extremos en el genoma de la célula huésped. La etapa final implica el relleno de huecos y la reparación del sitio de inserción en el genoma del huésped. Existen todavía algunas conjeturas sobre si la integrasa lleva a cabo esta etapa final o si se lleva a cabo por las enzimas de reparación celular.

En la actualidad, la infección por VIH se puede tratar con numerosos inhibidores existentes en el mercado que se dirigen a la transcriptasa inversa, la proteasa o la entrada en la célula. El tratamiento de la infección por VIH con estos, o con una combinación de estos fármacos, se sabe que es un tratamiento eficaz para el SIDA y enfermedades similares. Los inconvenientes de los inhibidores actuales incluyen la rápida aparición y aumento de incidencia de resistencia y los numerosos efectos secundarios y, por tanto, existe una necesidad de nuevos tipos de inhibidores que se dirijan a proteínas tales como la integrasa.

El documento WO 2006103399 se refiere a inhibidores de la integrasa de FHV e inhibidores de la replicación de FHV.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I o un hidrato, sal o profármaco del mismo en la que:

**(Ver fórmula)**

A es un resto aromático o heteroaromático monocíclico o bicíclico fusionado con el anillo que contiene nitrógeno;

X se selecciona entre el grupo que consiste en O y S;

Y se selecciona entre el grupo que consiste en O y S;

R1 tiene 0-3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en CN, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquilo C1-10PO3H2, -O-alquilo C1-10, alquilo C1-10NR3R4, -O-alquilo C1-10NR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, alquilheteroarilo, arilo, heteroarilo, -O-alquilarilo, SO2NR3R4;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CO2 alquilo C1-4, C(O) alquil C1-4 alquilo C1-10, C1-10NR5R6, -NH(CO)(CO)NH alquilo C1-4, o R3 y R4 tomados conjuntamente con el nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en el que S puede estar en el estado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en el que dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente en los átomos de carbono o nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, arilo, C(O) alquilo C1-4, SO2 alquilo C1-4, SO2H, alquilo C1-4, CO2H, CO2 alquilo C1-4, NR5R8; alquiloC1-4NR5R6;

R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4 o R5 y R6 y junto con el nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en el que S puede estar en el estado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en el que dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente en los átomos de carbono o nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y alquilo C1-4;

cuando R1 es alquilarilo u -O-alquilarilo, el grupo arilo de dicho sustituyente alquilarilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-10, -O-alquilo C1-10, alquilo C1-10NR3R4, -O-alquilo C1-10NR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, -O-alquilarilo, SO2NR3R4

B está ausente o es -C(O)-;

C está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NH-y -NH-NH-C(O)-;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en heteroarilo y heterociclilo;

y en el que dicho profármaco comprende (i) un compuesto en el que un resto aminoácido, o una cadena de polipéptido o dos

o más restos aminoácidos se unen covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o de ácido carboxílico del compuesto de fórmula I, (ii) un compuesto en el que un carbonato, carbamato, amida o éster de alquilo se une covalentemente a un grupo amino, hidroxilo, o de ácido carboxílico del compuesto de fórmula I mediante la cadena secundaria del profármaco que contiene el carbono carbonilo, o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de fórmula I unido mediante un enlace fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre de los compuestos de fórmula I;

y en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, arilo C6, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-3OH, alquilarilo, OH, O alquilo C1-3O, halo, CN, NO2, CO2H, CO2 alquilo C1-3, CONH, CONH (alquilo C1-C3), CON (alquilo C1-C3)2, trifluorometilo, NH2, NH (alquilo C1-C3) o N (alquilo C1-C3)2 y cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo heterociclilo, o heteroarilo opcional puede estar también opcionalmente sustituido. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto del primer aspecto o una sal o profármaco del mismo para uso en el tratamiento o en la profilaxis de una infección vírica en un sujeto.

En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con el primer aspecto y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La Figura 1 muestra una tabla de actividad de los compuestos, que incluye los compuestos de acuerdo con la presente invención, en ensayos de transferencia de cadena usando la enzima integrasa de VIH natural y mutante. La enzima mutante incluye la mutación Q148k y es resistente a los inhibidores de la integrasa publicados tales como S-1360, Raltegravir (Merck MK-0518) y GS9137 (Gilead GS-9137).

1. Un compuesto de Fórmula I o un hidrato, sal o profármaco del mismo en el que:

**(Ver fórmula)**

A es un resto aromático o heteroaromático monocíclico o bicíclico fusionado con el anillo que contiene nitrógeno;

X se selecciona entre el grupo que consiste en O y S;

Y se selecciona entre el grupo que consiste en O y S;

R1 tiene 0-3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en CN, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquilo C1-10PO3H2, -O-alquilo C1-10, alquilo C1-10NR3R4, -O-alquilo C1-10NR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, alquilheteroarilo, arilo, heteroarilo, -O-alquilarilo, SO2NR3R4;

R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, CO2 alquilo C1-4, C(O) alquil C1-4 alquilo C1-10, C1-10NR5R6, -NH(CO)(CO)NH alquilo C1-4, o R3 y R4 tomados conjuntamente con el nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en el que S puede estar en el estado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en el que dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente en los átomos de carbono o nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, arilo, C(O) alquilo C1-4, SO2 alquilo C1-4, SO2H, alquilo C1-4, CO2H, CO2 alquilo C1-4, NR5R8; alquiloC1-4NR5R6;

R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-4 o R5 y R6 y junto con el nitrógeno unido forman un anillo heterocíclico de 5-7 miembros que contiene de cero a dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O o S, en el que S puede estar en el estado de oxidación S, S(O) o S(O)2 y en el que dicho anillo heterocíclico se sustituye opcionalmente en los átomos de carbono o nitrógeno con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo y alquilo C1-4;

cuando R1 es alquilarilo u -O-alquilarilo, el grupo arilo de dicho sustituyente alquilarilo se sustituye opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre alquilo C1-10, -O-alquilo C1-10, alquilo C1-10NR3R4, -O-alquilo C1-10NR3R4, halo, NR3R4, alquilarilo, -O-alquilarilo, SO2NR3R4

B está ausente o es -C(O)-;

C está ausente o se selecciona entre el grupo que consiste en -O-, -NH-y -NH-NH-C(O)-;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en heteroarilo y heterociclilo;

y en el que dicho profármaco comprende (i) un compuesto en el que un resto aminoácido, o una cadena de polipéptido o dos

o más restos aminoácidos se unen covalentemente a un grupo amino, hidroxilo o de ácido carboxílico del compuesto de fórmula I, los restos de aminoácido incluyen los 20 aminoácidos naturales habitualmente designados por un símbolo de tres letras e incluye también, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvlina, betaalanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteina, homoserina, ornitina y metionina sulfona (ii) un compuesto en el que un carbonato, carbamato, amida o éster de alquilo se une covalentemente a un grupo amino, hidroxilo, o de ácido carboxílico del compuesto de fórmula I mediante la cadena secundaria del profármaco que contiene el carbono carbonilo, o (iii) un compuesto que comprende un derivado de fosfato de un compuesto de fórmula I unido mediante un enlace fósforo-oxígeno a un hidroxilo libre de los compuestos de fórmula I;

y en el que además cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo, heterociclilo, o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, arilo C6, heterociclilo, heteroarilo, alquilo C1-3OH, alquilarilo, OH, O alquilo C1-3O, halo, CN, NO2, CO2H, CO2 alquilo C1-3, CONH2, CONH (alquilo C1-C3), CON (alquilo C1-C3)2, trifluorometilo, NH2, NH (alquilo C1-C3) o N (alquilo C1-C3)2 y cada sustituyente alquilo, cicloalquilo, alquilarilo, arilo heterociclilo, o heteroarilo opcional puede estar también opcionalmente sustituido.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R2 es heteroarilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R2 está sustituido con arilo o alquilarilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que R2 está sustituido con alquilarilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que dicho alquilarilo es bencilo

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que dicho compuesto tiene la estructura:

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el compuesto de fórmula I se selecciona entre el grupo que consiste en los compuestos de fórmulas II, III, IV, V y VI:

en las que Z es O, S o NR8, en la que R8 es H, alquiloC1-10, alquiloC1-10NR3R4, alquilarilo, alquilheteroarilo, arilo y heteroarilo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que NR3R4 es morfolina.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el heteroarilo se selecciona entre el grupo que consiste en tetrazol, triazol, pirazol, imidazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que B está ausente.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que C está ausente.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que dicho compuesto tiene la estructura:

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal o profármaco del mismo para uso en el tratamiento o profilaxis de una infección vírica en un sujeto.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 para uso en el tratamiento o profilaxis de una infección por VIH o VIS.

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un vehículo, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15 que comprende además otro principio activo terapéutico que se utiliza habitualmente en el tratamiento de las dolencias patológicas indicadas en la reivindicación 13 o la reivindicación 14.