Un compuesto de fórmula I o de formula II, o una sal farmacéuticamente aceptable,

solvato, polimorfo, éster o tautómero del mismo: **(Ver fórmula)**fórmula I fórmula IIen las que B es H, alquilo de C1-C6 o alquenilo de C2-C6, en el que dicho alquilo de C1-c6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi, oxi, amina y amina sustituida; A y A' son, cada uno independientemente, H, alquilo de C1-C6, o alquenilo de C2-C6, en los que cada alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi, oxi, amina y amina sustituida; o A y A', junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, en los que cada grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de metilo, hidroxi, y halógeno; X e Y son, cada uno independientemente, halógeno, me-tilo, SCH3 o trifluorometilo; R1 es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C5-C6 o alquinilo de C2-C6; en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo de C1C4, alcoxi de C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo, difluorometoxi y fenilo, y uno o dos átomos de carbono anulares de dichos grupos cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos por, independientemente, O, N, o S; o R1 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 átomos, grupo el cual puede ser saturado, insaturado o aromático, que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S, grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo, difluorometoxi y fenilo; y R2 es H, halógeno, hidroxi, azido, ciano, cianometilo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C3-C6, cicloalquenilo de C2-C6 C1-C6 o alquinilo de C2-C6, en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo y fenilo; y cicloalquilo, D es H o alquilo de C1-C4

CAMPO DE LA INVENCIÓN

Esta invención se refiere a N(ortofenilaminodihidropiridil)sulfonamidas y N(ortofenilaminodihidropiridil),N'-alquilsulfamidas que son inhibidoras de MEK y son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, cáncer y otras enfermedades hiperproliferativas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los oncogenes – genes que contribuyen a la producción de cánceres – son generalmente formas mutadas de ciertos genes celulares normales (“protooncogenes”). Los oncogenes a menudo codifican versiones anormales de componentes de la ruta de señalización, tales como tirosina cinasas receptoras, serina-treonina cinasas, o moléculas de señalización aguas abajo. Las moléculas de señalización aguas abajo centrales son las proteínas Ras, que están ancladas en las superficies internas de membranas citoplásmicas, y que hidrolizan trifosfato de guanosina (GTP) unido a difosfato de guanosina (GDP). Cuando son activados por un factor de crecimiento, los receptores de factores de crecimiento inician una cadena de reacciones que conducen a la activación de la actividad de intercambio del nucleótido de guanina en Ras. Ras se alterna entre un estado “encendido” activo, con un GTP unido (en lo sucesivo “Ras.GTP”), y un estado “apagado” inactivo, con un GDP unido. El estado “encendido” activo, Ras.GTP, se une a y activa proteínas que controlan el crecimiento y la diferenciación de células.

Por ejemplo, en la “cascada de proteína cinasas activadas por mitógenos (MAP cinasa)”, Ras.GTP conduce a la activación de una cascada de serina/treonina cinasas. Uno de varios grupos de cinasas que se sabe que requiere una Ras.GTP para su propia activación es la familia Ras. Las proteínas Ras activan “MEK1” y “MEK2”, abreviaturas para cinasas activadoras de ERK activadas por mitógenos (en las que ERK es proteína cinasa regulada por la señal extracelular, otra denominación para MAPK). MEK1 y MEK2 son serina/treonina y tirosina proteína cinasas de función dual, y también se conocen como MAP cinasa cinasas. De este modo, Ras.GTP activa Raf, que activa MEK1 y MEK2, que activan MAP cinasa (MAPK). La activación de MAP cinasa por mitógenos parece que es esencial para la proliferación, y la activación constitutiva de esta cinasa es suficiente para inducir la transformación celular. El bloqueo de la señalización de Ras aguas abajo, como mediante uso de una proteína Raf-1 negativa dominante, puede inhibir completamente la mitogénesis, inducida de receptores de la superficie celular o de mutantes de Ras oncogénicos.

La interacción de Raf y Ras es una etapa reguladora clave en el control de la proliferación celular. Hasta la fecha, no se han identificado sustratos de MEK distintos de MAPK; sin embargo, informes recientes indican que MEK también puede ser activada por otras proteínas de señal aguas arriba, tales como MEK cinasa o MEKK1 y PKC. La MAPK activada se transloca y se acumula en el núcleo, donde puede fosforilar y activar factores de transcripción tales como Elk-1 y Sapla, conduciendo la expresión potenciada de genes tales como aquel para c-fos.

Una vez activada, Raf y otras cinasas fosforilan MEK en dos restos de serina vecinos, S218 y S222 en el caso de MEK-1. Estas fosforilaciones son necesarias para la activación de MEK como una cinasa. A su vez, MEK fosforila MAP cinasa en dos restos separados por un único aminoácido: una tirosina, Y185, y una treonina, T183. Parece que MEK se asocia fuertemente con MAP cinasa antes de fosforilarla, sugiriendo que la fosforilación de MAP ci-nasa por MEK puede requerir una fuerte interacción previa entre las dos proteínas. Dos factores – la especificidad no habitual de MEK y su requisito de una fuerte interacción con MAP cinasa antes de la fosforilación – sugieren que el mecanismo de acción de MEK puede diferir suficientemente de los mecanismos de otras proteína cinasas para permitir inhibidores selectivos de MEK. Posiblemente, tales inhibidores operarían a través de mecanismos alostéricos en lugar de a través del mecanismo más habitual que implica el bloqueo de un sitio de unión a ATP.

De este modo, MEK1 y MEK2 son dianas validadas y aceptadas para terapias antiproliferativas, incluso cuando la mutación oncogénica no afecta a la estructura o expresión de MEK. Véanse, por ejemplo, las publicaciones de patentes U.S. 2003/0149015 de Barrett et al. y 2004/0029898 de Boyle et al.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Esta invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal o profármaco del mismo.

Esta invención también proporciona compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster, tautómero o profármaco de los mismos:

**(Ver fórmula)**

fórmula I

en la que

10 B es H, alquilo de C1-C6 o alquenilo de C2-C6; en el que dicho alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi, oxi, ami

15 na y amina sustituida; A y A' son, cada uno independientemente, H, alquilo de C1-C6, o alquenilo de C2-C6; en los que cada alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemen

20 te de hidroxi, alcoxi, oxi, amina y amina sustituida; o A y A' junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo,

o ciclopentilo, en los que cada grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo está opcional-mente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de metilo, hidroxi, y

halógeno;

X e Y son, cada uno independientemente, halógeno, me-tilo, SCH3 o trifluorometilo;

R1 es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C5-C6 o alquinilo de C2-C6; en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo, difluorometoxi y fenilo, y uno o dos átomos de carbono anulares de dichos grupos cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos por, independientemente, O, N, o S; o

R1 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 átomos, grupo el cual puede ser saturado, insaturado o aromático, que contiene 1-5 heterátomos seleccionados independientemente de O, N, y S; grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo, difluorometoxi y fenilo; y

R2 es H, halógeno, hidroxi, azido, ciano, cianometilo, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C5-C6 o alquinilo de C2-C6, en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo y fenilo.

En una realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que X e Y son ambos halógeno.

En otra realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que X es halógeno e Y es CH3, CH2F, CHF2, o CF3.

En una realización subgenérica más específica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que X es F e Y es Br o I.

En otra realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que X e Y son ambos halógeno.

En otra realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que X es CH3, CH2F, CHF2, o CF3, e Y es halógeno.

En otra realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que X e Y son halógeno, y R1 es alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.

En otra realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que X, Y, y R2 son halógeno, y R1 es alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido como se describe anteriormente.

En otra realización subgenérica, la invención proporciona un compuesto de fórmula I, en el que X e Y son halógeno,...

1. Un compuesto de fórmula I o de formula II, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, polimorfo, éster o tautómero del mismo:

**(Ver fórmula)**

fórmula I fórmula II 10 en las que

B es H, alquilo de C1-C6 o alquenilo de C2-C6, en el que dicho alquilo de C1-c6 está opcionalmente

15 sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi, oxi, amina y amina sustituida; A y A' son, cada uno independientemente, H, alquilo de C1-C6, o alquenilo de C2-C6,

20 en los que cada alquilo de C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de hidroxi, alcoxi, oxi, amina y amina sustituida; o A y A', junto con el átomo de carbono al que están

25 unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, en los que cada grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de metilo, hidroxi, y halógeno; X e Y son, cada uno independientemente, halógeno, me-tilo, SCH3 o trifluorometilo; R1 es H, alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, alquenilo de C2-C6, cicloalquenilo de C5-C6 o alquinilo de C2-C6; en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo de C1C4, alcoxi de C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo, difluorometoxi y fenilo, y uno o dos átomos de carbono anulares de dichos grupos cicloalquilo de C3-C6 están opcionalmente sustituidos por, independientemente, O, N, o S; o R1 es un grupo heterocíclico de 5 ó 6 átomos, grupo el cual puede ser saturado, insaturado o aromático, que contiene 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N, y S, grupo heterocíclico el cual está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo, difluorometoxi y fenilo; y R2 es H, halógeno, hidroxi, azido, ciano, cianometilo, alquilo de C1-C6, alquenilo de C3-C6, cicloalquenilo de C2-C6 C1-C6 o alquinilo de C2-C6, en el que cada grupo alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo y fenilo; y cicloalquilo, D es H o alquilo de C1-C4.

2. El compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que

(1) X e Y son ambos halógeno, metilo, SCH3 o trifluorometilo;

(2) A y A', junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, en los que cada grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de metilo, hidroxi, y halógeno;

(3) R1 e furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolilo, piperidinilo, piridilo, o tienilo;

(4) R1 es alquenilo de C2-C6 o alquinilo de C2-C6, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo, difluorometoxi y fenilo; o

(5) B es alquilo de C1-C6, no sustituido o sustituido con uno o dos grupos hidroxi.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que si X e Y son ambos halógeno, X es F e Y es Br o I.

4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que si A y A', junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, en los que cada grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de me-tilo, hidroxi, y halógeno,

(1) R1 es H, alquilo de C1-C6, o cicloalquilo de C3C6;

(2) R1 es furilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolilo, piperidinilo, piridilo, o tienilo;

(3) R1 es alquenilo de C2-C6 o alquenilo de C2-C6, opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C4, alcoxi de C1-C4, ciano, cianometilo, nitro, azido, trifluorometilo, difluorometoxi y fenilo; o

(4) B es alquilo de C1-C6, no sustituido o sustituido con uno o dos grupos hidroxi.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que si R1 es H, alquilo de C1-C6, o cicloalquilo de C3-C6, R2 es H, halógeno, o alquilo de C1-C3.

6. El compuesto de fórmula II de la reivindicación 1, en el que

(1) D es H, metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo;

(2) C(A)(A')B es metilo o etilo y D es metilo o etilo; o

(3) A y A', junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo, en los que cada grupo ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo está opcionalmente

5 sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de metilo, hidroxi, y halógeno.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, selecciona

do de los siguientes compuestos: 10

**(Ver fórmula)**

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 ó 7.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, que comprende además al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. Uso de una composición de la reivindicación 8, para la fabricación de un fármaco para

(1) inhibir enzimas MEK, que comprende poner en contacto dicha enzima MEK con dicha composición suficiente para inhibir dicha enzima, en el que dicha enzima es inhibida; o

(2) degradar o inhibir el crecimiento de o exterminar células cancerígenas, que comprende poner en contacto las células con una cantidad de dicha composición eficaz para degradar o inhibir el crecimiento de o exterminar células cancerígenas.

11. El uso de la reivindicación 10, en el que

(1) dicha enzima MEK es MEK cinasa;

(2) dicha puesta en contacto de dicha enzima MEK con dicha composición se produce dentro de una célula; o

(3) dichas células cancerígenas comprenden células de cáncer de cerebro, de mama, de pulmón, ovárico, pancreático, de próstata, renal, o colorrectal.

12. Uso de una composición de la reivindicación 8, para la fabricación de un fármaco para

(1) el tratamiento de un trastorno mediado por MEK en un individuo que sufre dicho trastorno;

(2) el tratamiento o profilaxis de una enfermedad proliferativa en un individuo;

(3) el tratamiento o profilaxis de una enfermedad in

flamatoria en un individuo; o

(4) inhibir el incremento del tamaño de un tumor, reducir el tamaño de un tumor, reducir la proliferación tumoral o prevenir la proliferación tumoral en un individuo;

que comprende administrar a dicho individuo una cantidad eficaz de dicha composición.

13. El uso de la reivindicación 12, para el tratamiento de un trastorno mediado por MEK o el tratamiento o profilaxis de una enfermedad proliferativa, que comprende además

(1) la administración de una terapia adicional en el tratamiento de dicho trastorno mediado por MEK;

(2) la administración de al menos una terapia contra el cáncer adicional en el tratamiento o profilaxis de dicha enfermedad proliferativa; o

(3) la administración de al menos un agente terapéutico;

siendo dicha terapia adicional o terapia contra el cáncer opcionalmente terapia de radiación, quimioterapia, o una combinación de ambas.

14. El uso de la reivindicación 12, en el que

(1) dicho trastorno mediado por MEK se selecciona del grupo que consiste en enfermedades inflamatorias, siendo la enfermedad inflamatoria opcionalmente artritis reumatoide o esclerosis múltiple, infecciones, trastornos autoinmunitarios, apoplejía, isquemia, trastorno cardíaco, trastornos neurológicos, trastornos fibrogenéticos, trastornos proliferativos, trastornos hiperproliferativos, tumores, leucemias, neo-plasmas, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas y enfermedades malignas;

5 (2) dicha enfermedad proliferativa es cáncer, soriasis, restenosis, enfermedad autoinmunitaria, o aterosclerosis, siendo el cáncer opcionalmente cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cán

10 cer renal, cáncer colorrectal, leucemia, leucemia mieloide, glioblastoma, linfoma folicular, leucemia aguda de pre-B, leucemia crónica de células B linfocíticas, mesotelioma, cáncer pulmonar de la estirpe macrocítica;

15 (3) dicho tumor se produce en el cerebro, mama, pulmón, ovarios, páncreas, próstata, riñón, colon o recto; o

(4) dicha enfermedad inflamatoria es artritis reuma

toide o esclerosis múltiple. 20

15. El uso de la reivindicación 12, en el que dicho inviduo es un mamífero, preferiblemente un ser humano.