NUEVOS USOS TERAPÉUTICOS DE PÉPTIDOS SMR1.

Un péptido SMR1 o una cantidad farmacéuticamente activa de dicho péptido SAR1 para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos en el que se pretende una mediación de la actividad de una metalopeptidasa de membrana en una mamífero,

específicamente en un ser humano, seleccionándose dichas enfermedades o trastornos del grupo constituido por dolor, diarrea, hipertensión, ateroesclerosis, proliferación y/o diseminación de células malignas, infecciones, respuestas inmunoinflamatorias y drogadicción

En un primer aspecto, la invención se refiere a nuevos usos terapéuticos de un péptido SMR1.

Los inventores han caracterizado previamente una nueva proteína glandular submandibular de la rata, llamada SMR1 (proteína 1 submandibular de la rata), que tiene la estructura de una prohormona y cuya síntesis se encuentra sometida a control por andrógenos ((Rosinsky-Chupin y col., 1988, Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 85(22):8553-7) y solicitud de patente PCT Nº WO 90/03981). El gen que codifica la SMR1 pertenece a una nueva familia de multigenes, la familia VCS, que se ha localizado en el cromosoma 14 de la rata, bandas p21-p22 ((Courty y col., (1996) Mol. Biol. Evol. 13(6):758-66; Rosinsky-Chupin y col., 1995) Mamm. Genome 6(2):153-4) y para la que se han caracterizado algunos miembros génicos humanos (Isemura y col., (1997), J Biochem 121:1025-1030; Isemura y col. (1994) J Biochem 115:1101-1106; Isemura y col. (1979) J Biochem 86:79-86; Dickinson y col. (1996) Curr Eye Res 15:377-386). El gen tiene una organización similar a varios genes precursores de hormonas (Rosinsky-Chupin y col., (1990) DNA Cell. Biol. 9(8):553-9)). El ARNm de la SMR1 se expresa de forma determinada según el tejido, edad y sexo específicos en las células acinares de la glándula submaxilar (GSM) y en la próstata de la rata macho (Rosinsky-Chupin y col., (1993) Histochem. Cytochem. 41(11):1645-9).

Se ha descrito que la SMR1, in vivo, se procesa selectivamente en zonas de pares de aminoácidos básicos de forma específica de tejidos y sexo para alcanzar la madurez de los productos peptídicos, de forma similar al camino de maduración de los precursores de los péptidos-hormona (Rougeot y col., (1994) Eur. J Biochem. 219(3):765-73). La estructura asociada de los péptidos generada a partir de la SMR1 por escisión de pares de residuos de arginina, por ejemplo el undecapéptido: VRGPRRQHNPR; el hexapéptido: RQHNPR; y el pentapéptido: QHNPR se maduran in vivo selectivamente a partir del precursor después de procesarse en pares de residuos de aminoácidos básicos por un par básico de aminoácido-enzima conversora, probablemente la furina convertasa (acumulada de forma diferente según las características del tejido, edad y sexo), liberada tanto local como sistemáticamente por medio del control neuroendocrino multifactorial (Rougeot y col., 1994).

En este contexto, el péptido maduro final generado a partir de la SMR1, llamado pentapéptido SMR1 (SMR1QHNPR), también llamado sialorfina, se sintetiza predominantemente como respuesta a esteroides andrógenos, se libera de forma constitutiva en el flujo sanguíneo en condiciones elementales y se libera en mayores cantidades como respuesta a tensiones medioambientales, dependiendo del estado de activación de los adrenoreceptores que controlan la respuesta secretora de la GSM.

A su vez, el pentapéptido SMR1 que circula in vivo se ocupa rápida y selectivamente por parte de las dianas periféricas a través de centros de unión específicos, preferentemente en los tejidos renales, óseos y dentales.

El hecho de que las zonas diana del péptido se encuentren principalmente localizadas en los tejidos principales de transporte, regulación y captura de iones, es una evidencia de que el pentapéptido SMR1 puede tener un papel local y sistémico en el proceso, in vivo, de la modulación de la homeostasis de iones minerales. Además, asociado con el hecho de que el pentapéptido SMR1 regulado por andrógenos se secreta debido a las tensiones medioambientales, los inventores postulan que este péptido señal, específico de la GSM, puede participar en el reestablecimiento integrador de las respuestas de la homeostasis dinámica a situaciones de estrés dentro de las características del comportamiento específico de la rata macho, como puede ser la agresividad y/o los actos sexuales, y en relación con las características fisiológicas específicas de las hembras, como son los periodos de gestación y lactancia.

El documento WO 98/37100 revela que la maduración de los productos de la proteína SMR1, específicamente el péptido de formula estructural XQHNPR, reconoce zonas diana específicas en órganos que se encuentran muy involucrados en la concentración de iones minerales. Este descubrimiento ha llevado a los inventores a asignar al péptido SMR1, específicamente al pentapéptido, hexapéptido o undecapéptido SMR1, un papel activo en la regulación de las concentraciones de iones metálicos en los fluidos y los tejidos del cuerpo, y de esta forma asignar a estos péptidos un papel terapéutico en todos los desórdenes metabólicos relacionados con el desequilibrio de iones minerales.

Particularmente, los péptidos terapéuticos que se dan a conocer aquí son útiles para el tratamiento o la prevención de desórdenes de huesos, dientes, riñón, intestino, páncreas, estómago y glándula salivar causados por un desequilibrio de iones minerales en los fluidos del cuerpo o en los tejidos, principalmente debido a hiper o hipoparatiroidismo, osteoporosis, pancreatitis, litiasis de la glándula submandibular, nefrolitiasis o osteodistrofia.

Basándose en la hipótesis mencionada anteriormente se ha llevado a cabo un enfoque farmacológico conductual. El péptido SMR1, especialmente el pentapéptido SMR1, se ha descubierto que ocasiona mejoras en función de las dosis administradas en el comportamiento sexual de las ratas macho adultas, con una pérdida de los impulsos agresivos en su comportamiento como se puede ver en ratas control (solicitud de patente PCT WO 01/00 221).

Para elucidar los caminos que han tenido lugar en la acción del péptido SMR1, uno de los pasos esenciales a investigar son las características moleculares de las zonas péptido-receptoras. El aislamiento del centro de unión de la membrana accesible al pentapéptido SMR1, administrado internamente o radiomarcado, se ha logrado principalmente en la médula externa renal. La identificación de su secuencia de aminoácidos ha revelado que la molécula en la superficie celular que enlaza el péptido in vivo, es una metalopeptidasa de membrana y más específicamente es una endopeptidasa que contiene cinc de la membrana integral del tipo II de los mamíferos, es decir, la endopeptidasa neutra 24-11 o EPN, también llamada encefalinasa, que pertenece a la subfamilia de la neprilisina, la cual realiza un papel crítico en la potencia funcional de varias señales peptidérgicas. Además, la interacción in vivo de la EPN de riñón de rata y el pentapéptido SMR1 se confirmó in vitro usando EPN purificada de riñón de conejo.

Además, a nivel de todo el cuerpo de la rata (topológico y cinético), se ha encontrado que in vivo existe una buena correspondencia (topológica y cinética) entre la distribución de los órganos diana accesibles al pentapéptido SMR1 radiomarcado circulante y el inhibidor sintético de la EPN (3HHACBO-Gly) (Sales y col, (1991) Regulatory Peptides 33, 209-22). Por otra parte, varias observaciones argumentan como hipótesis que el péptido SMR1 es un modulador natural derivado de la GSM de la actividad de la 5 EPN, especialmente un inhibidor:

Teniendo en cuenta los numerosos sustratos de la EPN (particularmente las hormonas peptídicas: encefalinas, sustancia P, bradiquinina, angiotensina II y el péptido natriurético atrial), existen consecuencias fisiológicas de la interacción EPN/péptido SMR1 que se espera que tengan una influencia sobre el control de la percepción del dolor central y periférico, fenómenos inflamatorios y/o tono arterial.

La endopeptidasa neutra, EPN 24-11, se distribuye en los tejidos nerviosos y periféricos de los mamíferos, siendo especialmente abundante en los tejidos periféricos del riñón y la placenta. En estos tejidos, la metalopeptidasa EPN de superficie celular participa en el proceso de postsecreción y en el metabolismo de los neuropéptidos, péptidos del sistema inmunorregulador y hormonas peptídicas. Controlando los niveles de actividad de los péptidos reguladores en circulación o secretados, la EPN modula su actividad fisiológica mediada por receptor. Por lo tanto, la EPN anclada a la membrana se involucra en la regulación de la actividad de: los péptidos vasoactivos potentes como la sustancia... [Seguir leyendo]

1. Un péptido SMR1 o una cantidad farmacéuticamente activa de dicho péptido SAR1 para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades o trastornos en el que se pretende una mediación de la actividad de una metalopeptidasa de membrana en una mamífero, específicamente en un ser humano, seleccionándose dichas enfermedades o trastornos del grupo constituido por dolor, diarrea, hipertensión, ateroesclerosis, proliferación y/o diseminación de células malignas, infecciones, respuestas inmunoinflamatorias y drogadicción.

2. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha metalopeptidasa es una metalopeptidasa de cinc de membrana, tal como NEP.

3. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha modulación de la actividad de una metalopeptidasa de membrana es la modulación de la degradación inducida por NEP de péptidos sensibles a NEP.

4. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho péptido SMR1 actúa inhibiendo NEP.

5. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicho péptido SMR1 actúa inhibiendo la degradación de encefalina.

6. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho péptido SMR1 actúa como un agente antinocipeptivo.

7. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho péptido SMR1 actúa como un agente analgésico.

8. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el que dicho péptido SMR1 actúa como un agente que controla el dolor inflamatorio crónico.

9. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho péptido SMR1 actúa como un agente que controla el dolor inflamatorio crónico, tal como artritis o enfermedad intestinal inflamatoria.

10. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho péptido SMR1 actúa como un agente antidiarreico.

11. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho péptido SMR1 actúa inhibiendo la formación de AII endógena y la inactivación de la sustancia P, BK y ANP.

12. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 u 11, en el que dicho péptido SMR1 actúa como un agente antihipertensivo.

13. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 u 11, en el que dicho péptido SMR1 actúa como un agente natriurético.

14. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 u 11, en el que dicho péptido SMR1 actúa como un agente diurético.

15. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad o trastorno es ateroesclerosis.

16. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad o trastorno es la proliferación o diseminación de células malignas.

17. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha enfermedad o trastorno es una infección tal como una infección bacteriana o vírica.

18. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho péptido SMR1 actúa como un agente para controlar respuestas inmunoinflamatorias.

19. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, en el que dicho péptido SMR1 actúa como sustituto en el tratamiento de la drogadicción.

20. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 19, en el que la composición terapéutica comprende un péptido SMR1 de la fórmula (1)

(1): X1QHX2X3X4

en la que X1 indica un átomo de hidrógeno o X1 representa una cadena de aminoácido elegida de entre las siguientes: X1 = R o G, X1 = RR o X1 = PRR o X1 = GPRR o X1 = RGPRR o X1 =VRGPRR, X2 indica N, G o D, X3 indica P o L y X4 indica Ro T.

21. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 19, en el que el péptido SMR1 es un derivado biológicamente activo de la proteína SMR1.

22. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en el que el péptido SMR1 o uno de sus derivados biológicamente activos comprende uno o varios aminoácidos en la forma D.

5 23. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 20 ó 21, en el que el péptido SMR1 o uno de sus derivados biológicamente activos además comprende un grupo sustituido o modificado o añadido para potenciar la biodisponibilidad o potenciar la resistencia a la degradación enzimática de dicho péptido o derivado biológicamente activo del mismo.

24. Un complejo molecular que comprende: -el receptor NEAP o el sitio de unión a SMR1 del receptor NEP; -un péptido SMR1.

25. El péptido SMR1 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en el que el péptido SMR1 está asociado con un segundo agente farmacéutico que actúa de forma sinérgica con el péptido SMR1.