Nuevos usos de 4PBA y sus sales farmacéuticamente aceptables.Se describe el uso de 4PBA en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de trastornos cognitivos en demencias que cursan con taupatías.El tratamiento con 4PBA mejora el déficit cognitivo de un modelo murino clásico de Enfermedad de Alzheimer (EA) (Tg 2576),

que se acompaña con la disminución de un marcador característico de patología EA, como es la Tau fosforilada, y en el incremento de la síntesis de algunas proteínas marcadoras de la plasticidad sináptica, como GluR1 y PSD95. Como mecanismo mediador del efecto terapéutico proponemos la disminución del estrés en el retículo endoplásmico manifestada en forma de incremento de la proteína GRP78. Por otro lado su efecto como inhibidor de la desacetilación de histonas y su implicación en la remodelización de la cromatina facilita los procesos de síntesis proteica, lo que mejora la plasticidad sináptica

Nuevos usos de 4PBA y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Campo técnico de la invención

La presente invención se encuadra dentro del campo de la biotecnología aplicada al sector médico-farmacéutico para el tratamiento de trastornos cognitivos en demencias que cursan con taupatías, y en especial del Alzheimer.

Más específicamente, la presente invención proporciona un nuevo tratamiento para dichas enfermedades basado en el uso de 4PBA.

Estado de la técnica anterior a la invención

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común y la primera causa de demencia (Cummings y Cole, 2002). Las características fisiopatológicas de la enfermedad de Alzheimer (EA) están relacionadas con depósitos de proteínas agregadas: agregados intracelulares de tau fosforilado en los ovillos neurofibrilares y agregados extracelulares de β-amiloide (Aβ) en las placas seniles. Por lo tanto la enfermedad de Alzheimer es un ejemplo muy representativo de enfermedades relacionadas con el plegamiento anómalo de proteínas (Selkoe 2004).

El retículo endoplásmico (RE) es un sitio de particular importancia en el proceso de control de calidad de procesos relacionados con las proteínas, ya que regula la síntesis, el plegamiento y el tráfico de proteínas en el organismo. La producción continua de proteínas requiere de un estricto mantenimiento del control de calidad, que se lleva a cabo en el RE. El RE no siempre funciona con la adecuada exactitud y las proteínas mal dobladas pueden acumularse en su interior. Esta situación puede llegar a producirse porque existen proteínas difíciles de doblar, como son las responsables de la enfermedad de Alzheimer, y también porque las proteínas se sintetizan con mayor rapidez de lo que el RE pueden doblarlas. Se llega así a una situación de "estrés" del RE. Si ello sucede, se activan los sensores y comienzan a entregar una serie de señales dirigidas a detener la síntesis de la mayor parte de las proteínas, y por otro lado a regular la velocidad de doblaje, de modo que sea posible doblar correctamente todas las proteínas y en definitiva recuperar al RE de su estrés.

El estrés del RE es un evento clave a la hora de desencadenar y mediar la muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer. Varios tipos de estrés celular pueden causar la acumulación de proteínas plegadas de forma anómala en el lumen del RE, desencadenando esta situación de estrés la activación de los mecanismos de control de calidad proteínicos para prevenir sus acciones tóxicas (o la respuesta a proteínas sin plegar conocida por sus siglas en inglés UPR "Unfolded Protein Response"). La activación del mecanismo de control UPR produce una reducción general de la síntesis de proteínas, mayor degradación proteínica y aumentando la transcripción de genes que codifican a acompañantes moleculares que residen en el RE, como pueden ser las proteínas reguladas por la glucosa (GRPs) GRP78/Bip y GRP94, junto con la proteína disulfido isomerasa (PDI), para facilitar el plegamiento de proteínas (Kozutsumi et al., 1998). Así, Katayama et al. (1999) demostró que la cantidad de acompañantes moleculares residentes en el retículo endoplásmico, como GRP78 y GRP94, era menor en los cerebros de pacientes afectados por la enfermedad de Alzheimer en comparación con la cantidad hallada en cerebros de individuos de la misma edad del grupo de control, lo que puede llevar a vulnerabilidad frente al estrés del retículo endoplásmico. Estos investigadores sugirieron que la expresión de GRP78 actúa como protección contra la muerte neuronal causada por el estrés del retículo endoplásmico. En consecuencia, un aumento de la expresión de GRP78 puede permitir el desarrollo de estrategias terapéuticas para la Enfermedad de Alzheimer (AD).

Si el UPR no es capaz de resolver el estrés del ER que están experimentando las células neuronales, es muy posible que se llegue a una progresión de la enfermedad, gatillando la apoptosis de las neuronas. Tal sería la situación de las enfermedades neurodegenerativas más comunes y devastadoras, incluyendo el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington, que se caracterizan por la acumulación y agregación de proteínas no dobladas. Por ello no sorprende que numerosos investigadores hayan encontrado evidencias de que en estas condiciones extremas también se activa el UPR. En este caso esta activación termina haciendo más daño que beneficio; la respuesta inicial es protectora, pero la respuesta final es destructiva.

Hay varias situaciones que favorecen la acumulación de proteínas en el cerebro. El envejecimiento representa el mayor factor de riesgo en el desarrollo de la EA. La capacidad de inducción de la expresión de chaperonas antes una situación de estrés celular disminuye con la edad. También se ha demostrado que la UPR no se activa de forma correcta en animales de edad avanzada. Así, con la edad se aumenta la susceptibilidad del RE al estrés del retículo y al efecto tóxico de acumulación de proteínas. El estrés del retículo puede ser inducido por episodios de hipoxia y/o hipoglicemia, que son situación comunes que ocurren en el proceso normal de envejecimiento. Además, si la actividad del proteosoma disminuye con la edad, se esta mas susceptible al efecto tóxico de la formación de agregados proteicos anómalos.

Con la edad, se puede generar en el cerebro un escenario en el que las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la acumulación anómala de proteínas tienen alta probabilidad de desarrollarse.

La interrupción del sistema proteínico del RE es un factor que se ha incluido en varias enfermedades humanas; además del Alzheimer, las enfermedades de Huntington y de Parkinson (Katayama et al., 2001; Nishitoh et al., 2002; Ryu et al., 2002). Existe una serie de compuestos llamados "acompañantes químicos" (o también conocidos en su acepción inglesa como "chaperones químicos") como el glicerol, el dimetilsulfóxido (DMSO) y el 4-fenilbutirato de sodio o 4-4PBA que han demostrado mejorar los procesos anómalos durante el plegamiento y localización proteínicos (Sato et al., 1996; Chaudhuri and Paul, 2006; Kubota et al., 2006), y cuya administración ha inhibido la muerte neuronal en modelos murinos de Parkinson (Masatoshi I, y col., 2007).

El 4PBA es un ácido graso de bajo peso molecular cuyo uso ha sido aprobado en la práctica clínica como secuestrador de amoníaco en niños que padecen trastornos del ciclo de la urea (Maestri et al., 1996) y en el tratamiento de anemia falciforme y talasemia debido a su capacidad de activar la transcripción de hemoglobulina fetal (Dover et al., 1994; Collins et al., 1995). También se ha documentado su efecto beneficioso en pacientes con Atrofia Muscular Espinal (Mercuri E, et al. 2004; Mercuri E, et al. 2007). Se ha demostrado que el 4PBA puede actuar como acompañante químico revirtiendo los procesos de localización anómala y/o agregación de proteínas asociadas a enfermedades humanas (Rubenstein y Zeitlin, 2000; Kubota et al., 2006). Asimismo, el 4PBA puede jugar un papel protector en ciertas enfermedades asociadas a la respuesta neuroinflamatoria como la esclerosis múltiple y la isquemia (Dasgupta et al., 2003; Qi et al., 2004). La literatura médica también cita sus efectos beneficiosos sobre la toxicidad poliglutamínica (Steffan et al., 2001). Estos hallazgos sugieren que el 4PBA puede ser un candidato potencial a usar en terapias crioprotectoras para combatir trastornos mediados por la sobrecarga del retículo endoplásmico, incluida la EA.

Potencialmente beneficioso para el tratamiento de la EA y de otras enfermedades con un componente inflamatorio, la patente WO99/026657 protege el uso de compuestos inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS). La referencia al PBA se hace de manera marginal en el contexto de una relación de compuestos inhibidores de la iNOS (lovastatina, forscolina, mevastatina, etc). Sin embargo, en su descripción no aparece ningún experimento dirigido a demostrar el efecto beneficioso del PBA en un modelo contrastado de EA.

En los efectos de señalización corriente debajo de la sobrecarga o estrés de RE se ha demostrado además que la fosforilación aberrante de tau juega un papel decisivo, y común a muchas enfermedades degenerativas (Hernández y Ávila, 2007). La tau fosforilada está libre, tiene una afinidad...

1. Uso de 4PBA o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables, o de una composición que comprende 4PBA o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para prevención o tratamiento de trastornos cognitivos en demencias que cursan con taupatía.

2. Uso de la sal sódica de 4PBA para prevención o tratamiento de trastornos cognitivos según la reivindicación 1.

3. Uso de 4PBA o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables, o de una composición que comprende 4PBA o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1 ó 2, para prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, parálisis progresiva supranuclear, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, demencia de cuerpos de Lewy, demencia con granos argirófilos, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, o demencia pugilística.

4. Uso de 4PBA o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables, o de una composición que comprende 4PBA o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables, según la reivindicación 1 ó 2, para prevención y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

5. Una composición que comprende 4PBA o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en la prevención o tratamiento de trastornos cognitivos en demencias que cursan con taupatía.

6. Una composición que comprende la sal sódica de 4PBA para su uso según la reivindicación 5.

7. Una combinación farmacéutica caracterizada porque comprende 4PBA o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables como primer ingrediente activo, y un segundo ingrediente activo que es un agente inductor o facilitador del aclaramiento de los depósitos de β-amiloide cerebral.

8. Una combinación según la reivindicación 7, caracterizada porque comprende como primer ingrediente la sal sódica de 4PBA.

9. Una combinación según las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque el agente inductor del aclaramiento de los depósitos de β-amiloide es un agente quelante de metales.

10. Una combinación según la reivindicación 9, caracterizada porque dicho agente inductor es el clioquinol.

11. Una combinación según las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque el agente inductor del aclaramiento de los depósitos de β-amiloide es una enzima catabolizante.

12. Una combinación según la reivindicación 11, caracterizada porque dicho agente inductor es la enzima degradante de insulina IDE, o la neprilisina.

13. Una combinación según las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque el agente inductor del aclaramiento de los depósitos de β-amiloide es la cerebrolisina.

14. Una combinación según las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque el agente inductor del aclaramiento de los depósitos de β-amiloide son nitrofenoles.

15. Una combinación según la reivindicación 14, caracterizada porque dicho agente inductor es el 2,4-dinitrofenol, o el 3-nitrofenol.

16. Un kit que comprende una combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15.

17. Una combinación según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15, o un kit según la reivindicación 16, para su uso en la prevención o tratamiento de trastornos cognitivos en demencias que cursan con taupatía.

18. Una combinación o un kit según la reivindicación 17, para su uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, parálisis progresiva supranuclear, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, demencia de cuerpos de Lewy, demencia con granos argirófilos, enfermedad de Niemann-Pick tipo C, o demencia pugilística.

19. Una combinación o un kit según la reivindicación 17, para su uso en la prevención o tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.