- Compuestos de la fórmula 1' **Fórmula** en los que significan V un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH2 y O;

R a y R b iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-4 y halógeno-alquilo C1-4, o R a y R b juntos un puente de alquileno C2-5, en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con halógeno; R 1 y R 1' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-cicloalquilo C3-6 o alquilen C1-6-ciclcoalquilo C3-6, o R 1 y R 1' juntos un puente de alquileno C2-5, en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con halógeno; R 2 , R 2' , R 2'' y R 2''' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquileno C1-6, OH, HO-alquilen C1-6, -O-alquilo C1-6, arilo C6-10, aril C6-10-alquileno C1-4, aril C6-10-alquilen C1-6-O-, COOH, COO-alquilo C1-6, O-alquilen C1-6-COOH, O-alquilen C1-6-COO-alquilo C1-6, NHSO2-alquilo C1-6, CN, NH2, NH-alquilo C1-6, N(alquilo C1-6)2, NO2, S-alquilo C1-6, SO2-alquilo C1-6, SO-alquilo C1-6, O(CO)alquilo C1-6, CO-alquilo C1-6, NHCO-alquilo C1-6 o halógeno; n 0, 1 ó 2; eventualmente en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sa- les por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1'

donde los grupos Ra, Rb, R1, R1', R2, R2', R2'', R2''', V y n pueden tener los significados indicados en las reivindicaciones y en la descripción, así como a su uso como medi-5 camentos, en especial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y obstructi-vas de las vías respiratorias.

Antecedentes de la invención

10

Los betamiméticos (sustancias -adrenérgicas) son conocidos del estado de la técnica. Por ejemplo, se remite al respecto a la publicación del documento EP 43 940 o también del documento WO 01/83462, los cuales proponen betamiméticos para la terapia de las más diversas enfermedades.

Para la terapia medicamentosa de enfermedades a menudo es deseable pro-15 porcionar medicamentos con una acción más prolongada. Generalmente, mediante esto puede garantizarse que se administra la concentración necesaria del principio ac-tivo para lograr el efecto terapéutico en el organismo durante un periodo de tiempo más largo, sin tener que llevarse a cabo una dosis repetida, demasiado frecuente, del fármaco. Por lo demás, la administración de un principio activo en distancias tempora-20 les más largas contribuye en gran medida al bienestar del paciente.

Se desea en especial la preparación de un medicamento que se pueda emple-ar convenientemente desde un punto de vista terapéutico en una única aplicación por día (dosis única). Una aplicación que tiene lugar una vez al día tiene la ventaja de que el paciente puede acostumbrarse de manera relativamente rápida a la ingesta regular 25 del medicamento a determinadas horas del día.

Por ello, es misión de la presente invención poner a disposición betamiméticos que estén caracterizados por una acción más prolongada y así se puedan usar para la preparación de medicamentos con una acción más prolongada. En especial, es misión de la presente invención poner a disposición betamiméticos que se puedan emplear 30

debido a su prolongada acción para la preparación de un medicamento de una única aplicación diaria. Otra finalidad de la presente invención es la preparación de nuevos betamiméticos que se pueden emplear debido a su prolongada eficacia para la prepa-ración de un medicamento de una única aplicación diaria para el tratamiento de enfer-medades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias. Además de las misio-5 nes anteriormente mencionadas, también es objetivo de la presente invención preparar betamiméticos de este tipo que no sólo se caractericen por ser extraordinariamente potentes, sino también por un alto grado de selectividad frente al β2-adrenoceptor.

Descripción detallada de la invención 10

Se encontró de manera sorprendente que las misiones anteriormente mencio-nadas se alcanzan mediante los compuestos de fórmula 1'. Conforme a ello, la pre-sente invención se refiere a compuestos de la fórmula 1'

15

en los que significan

V un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH2 y O, con preferencia, CH2 y O; con preferencia especial, O;

Ra y Rb iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-4 y halógeno-alquilo C1-4, 20

o

Ra y Rb juntos un puente de alquileno C2-5, en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con halógeno;

R1 y R1' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno-alquilo C1-6, halóge-25 no-cicloalquilo C3-6 o alquilen C1-6-ciclcoalquilo C3-6, o

R1 y R1' juntos un puente de alquileno C2-5, en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar eventualmente sustituidos con halógeno;

R2, R2', R2'' y R2'''iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquileno C1-6, OH, HO-alquilen C1-6, 30

- O-alquilo C1-6, arilo C6-10, aril C6-10-alquileno C1-4, aril C6-10-alquilen C1-6-O-, COOH, COO-alquilo C1-6, O-alquilen C1-6-COOH, O-alquilen C1-6-COO-alquilo C1-6, NHSO2-alquilo C1-6, CN, NH2, NH-alquilo C1-6, N(alquilo C1-6)2, NO2, S-alquilo C1-6, SO2-alquilo C1-6, SO-alquilo C1-6, O(CO)alquilo C1-6, CO-alquilo C1-6, NHCO-alquilo C1-6 o halógeno; 5

n 0, 1 ó 2; con preferencia, 1;

eventualmente en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sa-les por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.

Se prefieren los compuestos de la fórmula 1', donde significan 10

V un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH2 y O, con preferencia, CH2 y O, con preferencia especial, O;

Ra y Rb iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-4 y fluoro-alquilo C1-4,

o 15

Ra y Rb juntos un grupo seleccionado de -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar eventualmente reemplazados por flúor o cloro, con prefe-rencia, flúor;

R1 y R1' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por 20 hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno-alquilo C1-6 o alquilen C1-6-cicloalquilo C3-6,

o

R1 y R1' juntos un grupo seleccionado de -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, en el que uno o varios átomos de hidrógeno 25 pueden estar eventualmente reemplazados por flúor o cloro, con prefe-rencia, flúor;

R2, R2', R2'' y R2''' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, alquilo C1-4, CF3, CHF2, CH2F, OH, -O-alquilo C1-4, fenilo, fe-niletilo, bencilo, feniloxi, benciloxi, COOH, COO-alquilo C1-4, 30 OCH2COOH, OCH2COO-alquilo C1-4, NHSO2-alquilo C1-4, flúor, cloro o bromo;

n 0, 1 ó 2; con preferencia, 1;

eventualmente en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos

enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sa-les por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.

Se prefieren en especial los compuestos de la fórmula 1', donde significan

V un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH2 y O, con preferencia, O; 5

Ra y Rb iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo y CF3, con preferencia hidrógeno, metilo o etilo, o

Ra y Rb juntos un grupo seleccionado de -CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-, con preferencia, -CH2-CH2-; 10

R1 y R1' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo, ciclopropilo o metilciclopropilo,

o

R1 y R1' juntos -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;

R2, R2', R2'' y R2''' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por 15 hidrógeno, metilo, etilo, propilo, CF3, CHF2, CH2F, OH, metiloxi, etiloxi, propiloxi, COOH, COOCH3, COOCH2CH3, OCH2COOH, OCH2COOCH3, NHSO2-CH3, flúor, cloro o bromo;

n 0, 1 ó 2; con preferencia, 1

eventualmente en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos 20 enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sa-les por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.

Se prefieren los compuestos de la fórmula 1', donde Ra y Rb tienen los signifi-cados precedentemente mencionados y donde significan

V un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH2 y O, con 25 preferencia, O;

R1 y R1' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, metilo, etilo, propilo o ciclopropilo,

o

R1 y R1' juntos -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; 30

R2 y R2''' hidrógeno,

R2' y R2'' iguales o diferentes, un radical seleccionado de hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi, COOH, COOCH3 o flúor;

n 0, 1 ó 2; con preferencia, 1

eventualmente...

1. Compuestos de la fórmula 1'

en los que significan 5

V un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH2 y O;

Ra y Rb iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por

hidrógeno, alquilo C1-4 y halógeno-alquilo C1-4, o

Ra y Rb juntos un puente de alquileno C2-5, en el que uno o varios átomos de hidrógeno

pueden estar eventualmente sustituidos con halógeno; 10

R1 y R1' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por

hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno-alquilo C1-6, halógeno-cicloalquilo

C3-6 o alquilen C1-6-ciclcoalquilo C3-6, o

R1 y R1' juntos un puente de alquileno C2-5, en el que uno o varios átomos de hidrógeno

pueden estar eventualmente sustituidos con halógeno; 15

R2, R2', R2'' y R2'''iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por

hidrógeno, alquilo C1-6, halógeno-alquileno C1-6, OH, HO-alquilen C1-6, -O-alquilo C1-6,

arilo C6-10, aril C6-10-alquileno C1-4, aril C6-10-alquilen C1-6-O-, COOH, COO-alquilo C1-6,

O-alquilen C1-6-COOH, O-alquilen C1-6-COO-alquilo C1-6, NHSO2-alquilo C1-6, CN, NH2,

NH-alquilo C1-6, N(alquilo C1-6)2, NO2, S-alquilo C1-6, SO2-alquilo C1-6, SO-alquilo C1-6, 20

O(CO)alquilo C1-6, CO-alquilo C1-6, NHCO-alquilo C1-6 o halógeno;

n 0, 1 ó 2;

eventualmente en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sa-les por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos. 25

2. Compuestos de la fórmula 1' según la reivindicación 1, donde significan

V un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH2 y O;

Ra y Rb iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por

hidrógeno, alquilo C1-4 y fluoro-alquilo C1-4, o 30

Ra y Rb juntos un grupo seleccionado de -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- y

- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar eventualmente reemplazados por flúor o cloro, con preferencia, flúor;

R1 y R1' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por

hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, halógeno-alquilo C1-6 o alquilen 5

C1-6-cicloalquilo C3-6, o

R1 y R1' juntos un grupo seleccionado de -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- y

- CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, en el que uno o varios átomos de hidrógeno pueden estar

eventualmente reemplazados por flúor o cloro, con preferencia, flúor;

R2, R2', R2'' y R2''' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por 10

hidrógeno, alquilo C1-4, CF3, CHF2, CH2F, OH, -O-alquilo C1-4, fenilo, feniletilo, bencilo,

feniloxi, benciloxi, COOH, COO-alquilo C1-4, OCH2COOH, OCH2COO-alquilo C1-4,

NHSO2-alquilo C1-4, flúor, cloro o bromo;

n 0, 1 ó 2;

eventualmente en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos 15 enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sa-les por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.

3. Compuestos de la fórmula 1' según una de las reivindicaciones 1 ó 2, donde significan 20

V un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH2 y O;

Ra y Rb iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por

hidrógeno, metilo, etilo y CF3, con preferencia hidrógeno, metilo o etilo, o

Ra y Rb juntos un grupo seleccionado de -CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-, con

preferencia, -CH2-CH2-; 25

R1 y R1' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por

hidrógeno, metilo, etilo, propilo o ciclopropilo, o

R1 y R1' juntos -CH2-CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;

R2 y R2''' hidrógeno;

R2' y R2'' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por 30

hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi, COOH, COOCH3 o flúor;

n 0, 1 ó 2; con preferencia, 1

eventualmente en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sa-

les por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.

4. Compuestos de la fórmula 1' según una de las reivindicaciones 1 a 3, donde significan

V un grupo divalente seleccionado del grupo compuesto por CH2 y O; 5

Ra y Rb iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por

hidrógeno, metilo, etilo y CF3, con preferencia hidrógeno, metilo o etilo, o

Ra y Rb juntos un grupo seleccionado de -CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-, con

preferencia, -CH2-CH2-;

R1 y R1' iguales o diferentes, hidrógeno, metilo, etilo, propilo o ciclopropilo, o 10

R1 y R1' juntos -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-;

R2 y R2''' hidrógeno;

R2' y R2'' iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por

hidrógeno, metilo, CF3, OH, metiloxi, benciloxi o flúor;

n 0, 1 ó 2; con preferencia, 1; 15

donde los grupos Ra, Rb, R1, R1', R2, R2', R2'', R2''' y V pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones 1 a 3.

5. Compuestos de la fórmula 1' según una de las reivindicaciones 1 a 4, donde significan 20

V el grupo divalente O;

Ra y Rb iguales o diferentes, un radical seleccionado del grupo compuesto por

hidrógeno, metilo o etilo, o

Ra y Rb juntos un grupo seleccionado de -CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-, con

preferencia, -CH2-CH2-; 25

R1 y R1' iguales o diferentes, hidrógeno, metilo, etilo o propilo;

R2, R2'' y R2''' hidrógeno;

R2' hidrógeno, OH, metiloxi o benciloxi;

n 0, 1 ó 2; con preferencia, 1,

eventualmente en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos 30 enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sa-les por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente inocuos.

6. Compuestos de la fórmula 1' según una de las reivindicaciones 1 a 5, donde

Ra y Rb significan ambos metilo, eventualmente en forma de los distintos isómeros ópticos, mezclas de los distintos enantiómeros o racematos, en forma de las bases libres o de las correspondientes sales por adición de ácidos con ácidos farmacológi-camente inocuos.

5

7. Compuestos de la fórmula 1' de acuerdo con una de las reivindicacio-nes 1 a 6 para uso como medicamentos.

8. Uso de los compuestos de la fórmula 1' de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enferme-10 dades en las que dosis de acción terapéutica de un betamimético pueden desplegar un beneficio terapéutico.

9. Formulaciones terapéuticas caracterizadas por el contenido de uno o varios compuestos de la fórmula 1' de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6. 15

10. Formulación farmacéutica de aplicación por inhalación, caracterizada por un contenido de un compuesto de la fórmula 1' de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6.

20

11. Formulación farmacéutica de aplicación por inhalación de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizada porque está seleccionada del grupo compuesto por polvos para inhalación, aerosoles dosificadores con contenido de gas propelente y so-luciones para inhalación sin gas propelente.