NUEVOS ÁCIDOS ARILHEXADIENOICOS SUBSTITUIDOS Y SUS ÉSTERES QUE PUEDEN SER EMPLEADOS PARA EL TRATAMIENTO Y LA PREVENCIÓN DE LA DIABETES, DE LA DISLIPIDEMIA Y DE LA ATEROSCLEROSIS, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS COMPRENDEN Y PROCEDIMIENTOS PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS.

- Compuesto elegido entre los siguientes compuestos: - el ácido (E,

E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; - el (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; - el ácido (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; - el (E,E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; - el ácido (E,E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; - el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-fenilhexa-2,4-dienoico; - el (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; - el (E,E)-6-(2-benciloxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de - etilo; el (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2,4-dienoato de etilo; - el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2,4-dienoico; - el ácido (E,E)-6-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; - el 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; y - el ácido 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico

La presente invención se refiere a derivados de los ácidos arilhexadienoicos, que pueden ser empleados en el tratamiento de la dislipidemia, de la aterosclerosis y de la diabetes, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a procedimientos para la preparación de estos compuestos.

De igual modo, la invención se refiere al empleo de estos compuestos para llevar a cabo la producción de medicamentos, que están destinados al tratamiento de la dislipidemia, de la aterosclerosis y de la diabetes.

En la mayoría de los países, la enfermedad cardiovascular sigue siendo una de las mayores enfermedades y la principal causa de muerte. Aproximadamente un tercio de los seres humanos desarrolla una enfermedad cardiovascular importante antes de los 60 años de edad, presentando las mujeres un menor riesgo (relación de 1 a 10). A medida que avanza la edad (a partir de los 65 años de edad, las mujeres se vuelven tan vulnerables a las enfermedades cardiovasculares como los hombres), esta enfermedad aumenta incluso más en extensión. Las enfermedades vasculares, tales como la enfermedad coronaria, el stroke, la restenosis y la enfermedad vascular periférica, siguen siendo la principal causa de defunción y de incapacidad en el mundo.

Mientras que la dieta y el estilo de vida pueden acelerar el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares, una predisposición genética, que conduce a la dislipidemia, es un factor significativo en los accidentes y defunciones cardiovasculares.

Parece ser que el desarrollo de la aterosclerosis está relacionado, de manera principal, con la dislipidemia, que significa niveles anormales de lipoproteínas en el plasma sanguíneo. Esta disfunción es particularmente evidente en la enfermedad

El concepto destinado a explicar el desarrollo de la aterosclerosis estaba principalmente focalizado en el metabolismo del colesterol y en el metabolismo de los triglicéridos.

Sin embargo, a partir de los estudios de los autores Randle et al. (Lancet, 1963, 785-789), se ha propuesto un nuevo concepto: un ciclo de glucosa-ácidos grasos o ciclo de Randle, que describe la regulación del equilibrio entre el metabolismo de los lípidos en términos de triglicéridos y el colesterol, y la oxigenación de la glucosa. Siguiendo este concepto, los inventores han desarrollado un nuevo programa que tiene como meta encontrar nuevos compuestos que actúen simultáneamente sobre el metabolismo de los lípidos y sobre el metabolismo de la glucosa.

Los fibratos son agentes terapéuticos perfectamente conocidos con un mecanismo de acción a través de los receptores de peroxisoma activados por proliferador "Peroxisome Proliferator Activated Receptors". Estos receptores son los reguladores principales del metabolismo de los lípidos en el hígado (isoforma PPARα).

En los últimos 10 años han sido descritas las tiazolidinadionas como agentes hipoglicemiantes potentes en los seres humanos y en los animales. Se ha informado que las tiazolidinadionas son activadores selectivos potentes de otra isoforma de los PPAR: PPARγ (Lehmann et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 12953-12956).

Los inventores han descubierto una nueva clase de compuestos que son activadores potentes de las isoformas PPARα y PPARγ. Teniendo en consideración esta actividad, estos compuestos tienen un considerable efecto hipolipidemiante e hipoglicemiante. La presente invención se refiere a compuestos individuales de conformidad con la reivindicación 1, abarcaos por la fórmula I siguiente

**(Ver fórmula)**

en la que R1 significa un grupo hidrocarbonado alifático saturado, opcionalmente substituido; un grupo carbocíclico saturado y/o aromático, opcionalmente substituido; un grupo heterocíclico saturado y/o aromático, opcionalmente substituido; R2 significa un grupo hidrocarbonado alifático saturado, opcionalmente halogenado; un grupo carbocíclico saturado y/o aromático opcionalmente substituido; un grupo hidrocarbonado alifático saturado, que está substituido por un grupo carbocíclico aromático, opcionalmente substituido; o un grupo hidrocarbonado alifático saturado, que está substituido por un grupo heterocíclico saturado y/o aromático; los radicales R3 significan, de manera independiente entre sí, un grupo hidrocarbonado aromático alifático saturado, que opcionalmente está halogenado y/o que opcionalmente está interrumpido por uno o más átomos de O o de S; un átomo de halógeno; un grupo nitro; ciano; un grupo ariloxi (con 6 hasta 10 átomos de carbono), que está substituido opcionalmente por uno o varios radicales Gº; un grupo ariltio (con 6 hasta 10 átomos de carbono), que está opcionalmente substituido por uno o varios radicales Gº; alquilsulfonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); arilsulfonilo (con 6 hasta 10 átomos de carbono), en el que el arilo está opcionalmente substituido por uno o varios radicales Gº; heteroarilo con 5 hasta 7 miembros, que comprende uno o varios heteroátomos elegidos entre O, N y S y que está opcionalmente substituido por uno o varios radicales Gº; ariloxicarbonilo (con 6 hasta 10 átomos de carbono); arilcarbonilamino (con 6 hasta 10 átomos de carbono); alcoxicarbonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); alquilcarbonilamino (con 1 hasta 10 átomos de carbono); di-alquilamino (con 1 hasta 10 átomos de carbono); aril (con 6 hasta 10 átomos de carbono)-alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono), en el que el arilo está opcionalmente substituido por uno o varios radicales Gº; arilo (con 6 hasta 10 átomos de carbono), que está opcionalmente substituido por uno o varios radicales Gº; alquilcarbonilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono); o cicloalquil (con 3 hasta 8 átomos de carbono)-alquilo (con 1 hasta 10 átomos de carbono), en el que el cicloalquilo está opcionalmente substituido por uno o varios radicales Gº; Gº se elige entre halógeno; alcoxi opcionalmente halogenado; o alquilo opcionalmente halogenado; R significa un átomo de hidrógeno; un grupo hidrocarbonato alifático saturado; un

grupo amino, que está opcionalmente substituido por uno o por dos grupos hidrocarbonados alifáticos saturados; o un grupo carbocíclico aromático, opcionalmente substituido; Z significa O; CHR4, donde R4 toma uno de los significados dados para R; i significa el número entero 0, 1, 2, 3 o 4, y también sus sales farmacéuticamente aceptables.

De conformidad con la invención, el término "átomos de halógeno" significa un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de flúor o un átomo de yodo.

El término "grupo hidrocarbonado alifático" significa un grupo hidrocarbonado que tiene una cadena lineal o ramificada, preferentemente que contiene desde 1 hasta 14 átomos de carbono, de manera más preferente desde 1 hasta 10 y, mejor aún, desde 1 hasta 6 átomos de carbono, por ejemplo desde 1 hasta 4 átomos de carbono.

Ejemplos de grupos alifáticos hidrocarbonados saturados son los radicales alquilo tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, hexilo, isohexilo, neohexilo, 1metilpentilo, 3-metilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2-etilbutilo, 1-metil-1-etilpropilo, heptilo, 1-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2metilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, decilo, 1-metilnonilo, 3,7-dimetiloctilo y 7,7dimetiloctilo.

Ejemplos de grupos alifáticos hidrocarbonados saturados halogenados son los grupos haloalquilo, tales como los grupos perhaloalquilo del tipo -CF3, -CF2-CF3, CCl3 o -CCl2-CCl3.

En el contexto de la invención, la expresión "radical cíclico (carbocíclico o heterocíclico) saturado y/o aromático" significa que el mismo radical puede comprender una porción saturada y/o una porción aromática.

Los radicales carbocíclicos y heterocíclicos incluyen los radicales monocíclicos y policíclicos; estos radicales significan, de manera preferente, radicales monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. En el caso de los radicales policíclicos, debe entenderse que estos radicales están constituidos por monociclos fusionados por pares (por ejemplo fusionados en orto o fusionados en para), es decir que contienen como mínimo dos átomos de carbono comunes. Cada monociclo tiene, de manera preferente, desde 3 hasta 8 miembros y mejor aún tiene desde 5 hasta 7 miembros.

Los grupos heterocíclicos comprenden heteroátomos generalmente elegidos entre O, N y S, opcionalmente en forma oxidada (en el caso de S y de N)....

1. Compuesto elegido entre los siguientes compuestos: -el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; -el (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; -el ácido (E,E)-6-(2-metoxi-5-etilfenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; -el (E,E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; -el ácido (E,E)-6-(2-metoxi-5-clorofenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico; -el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-fenilhexa-2,4-dienoico; -el (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo;

10 -el (E,E)-6-(2-benciloxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; -el (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2,4-dienoato de etilo; -el ácido (E,E)-6-(2,5-dimetoxifenil)-6-oxo-3-propilhexa-2,4-dienoico; -el ácido (E,E)-6-(2-hidroxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico;

15 -el 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoato de etilo; y -el ácido 6-(2-isobutoxi-5-metoxifenil)-6-oxo-3-metilhexa-2,4-dienoico. 2. Composición farmacéutica, que comprende uno o varios compuestos según la reivindicación 1, en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.

20 3. Empleo de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica que puede ser empleada para el tratamiento y la prevención de la dislipidemia, de la aterosclerosis y de la diabetes.