NUEVO PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DEL 3-[5'-(3,4-BISHIDROXIMETILBENCILOXI)-2'-ETIL-2-PROPILBIFENIL-4-IL]PENTA-3-OL.
Procedimiento de preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol de estructura:
caracterizado por comprender las 4 etapas siguientes: a) conversión de la 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona en éster 4-propionil-2-n-propilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico, seguida de una reacción con el ácido 2-etil-5-metoxifenilborónico; b) desmetilación de la 1-(2'-etil-5'-metoxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona por calentamiento con un exceso de sales de piridina; c) conversión de la 1-(2'-etil-5'-hidroxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona en 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol por reacción con bromuro de etilmagnesio o con etillitio; d) condensación del 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol con éster dimetílico del ácido 4-bromometilftálico, seguida, in situ, de una reacción de reducción con borohidruro de litio
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2005/002856.
Solicitante: GALDERMA RESEARCH & DEVELOPMENT.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: LES TEMPLIERS, 2400 ROUTE DES COLLES 06410 BIOT FRANCIA.
Inventor/es: TERRANOVA, ERIC, PASCAL, JEAN-CLAUDE, DAVER,Sébastien, MARTY,Christine.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 17 de Noviembre de 2005.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C37/20 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 37/00 Preparación de compuestos que tienen grupos hidroxilo o grupos O-metal unidos a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros. › utilizando aldehídos o cetonas.
- C07C39/12 C07C […] › C07C 39/00 Compuestos que tienen al menos un grupo hidroxilo u O-metal unido a un átomo de carbono de un ciclo aromático de seis miembros. › policíclicos sin otra insaturación que la de los ciclos aromáticos.
- C07C41/26 C07C […] › C07C 41/00 Preparación de éteres; Preparación de compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › por introducción de grupos hidroxilo u O-metal.
- C07C43/23 C07C […] › C07C 43/00 Eteres; Compuestos que tienen grupos, grupos o grupos. › conteniendo grupos hidroxilo u O-metal.
- C07C45/67C
- C07C45/71 C07C […] › C07C 45/00 Preparación de compuestos que tienen grupos C=O unidos únicamente a átomos de carbono o hidrógeno; Preparación de los quelatos de estos compuestos. › de grupos hidroxilo.
- C07C49/83 C07C […] › C07C 49/00 Cetonas; Cetenas; Dímeros de cetena; Quelatos de cetona. › policíclicos.
- C07C49/84 C07C 49/00 […] › conteniendo grupos éter, grupos, grupos, grupos.
Clasificación PCT:
- C07C37/20 C07C 37/00 […] › utilizando aldehídos o cetonas.
- C07C39/15 C07C 39/00 […] › estando todos los grupos hidroxilo unidos a ciclos no condensados.
- C07C401/00 C07C […] › Productos de irradiación del colesterol o de sus derivados; Derivados de la vitamina D, 9,10-seco ciclopenta[a]fenantreno o sus análogos obtenidos por preparación química sin irradiación.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
PDF original: ES-2359506_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con un procedimiento de preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)- 2'etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol de fórmula:
**(Ver fórmula)**
Antecedentes de la invención
Los compuestos de la familia del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol anterior y su utilización en medicina humana fueron descritos por la solicitante en la patente WO 03/050067.
15 En esta solicitud de patente, se efectúa la síntesis del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4il]penta-3-ol en 17 etapas. La mayoría de los intermediarios generados en esta síntesis son purificados por cromatografía en columna de sílice, lo que hace difícil la fabricación de este producto a gran escala. Igualmente, debido a este importante número de etapas, el rendimiento global de esta síntesis es muy bajo, inferior al 0,5%, y los tiempos de fabricación son muy largos.
Objeto de la invención
25 En la presente invención, la solicitante ha puesto a punto un nuevo procedimiento de preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol en cuatro etapas que permite remediar los problemas antes expuestos según el esquema de la figura 1.
Descripción detallada de la invención
30 La invención se relaciona, por lo tanto, con un procedimiento de preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)2'- etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol, caracterizado por comprender las etapas siguientes:
a) conversión de la 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona en éster 4-propionil-2-n-propilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico, seguida, in situ, de una reacción de tipo Suzuki con el ácido 2-etil-5-metoxifenilborónico; b) desmetilación de la 1-(2'-etil-5'-metoxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona por calentamiento con un exceso de sales de piridina; c) conversión de la 1-(2'-etil-5'-hidroxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona en 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol por reacción con bromuro de etilmagnesio o etillitio;
40 d) condensación del 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol con el éster dimetílico del ácido 4-bromometilftálico, seguida, in situ, de una reacción de reducción con borohidruro de litio.
De forma más precisa, el procedimiento según la invención comprende las etapas detalladas siguientes:
45 - La primera etapa de este procedimiento (etapa a) anterior o 101 en la figura 1) es una reacción «one pot» de conversión de la 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona (preparada según Demerseman et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1963, 2559-2562, o Stoughton, Baltzly, Bass, J. Am. Chem. Soc., 56, 1934, 2007) por acción del anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf2O) en presencia de trietilamina (NEt3) en su derivado éster 4-propionil-2-n-propilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico, seguida de una condensación, in situ, de tipo Suzuki con el ácido 2-etil-5
**(Ver fórmula)**
45
55
metoxifenilborónico (preparado según un procedimiento descrito en la solicitud de patente FR 2.863.613 en presencia de K2CO3 y de una cantidad catalítica de PdCl2(PPh3)2 o de Pd(PPh3)4.
Esta reacción «one pot» se efectúa en solventes tales como el tetrahidrofurano (THF), la dimetilformamida (DMF), los solventes aromáticos como el tolueno, los solventes etéreos como el éter diisopropílico, los solventes halogenados como el cloroformo o los alcanos como el pentano, el hexano o el heptano. Los solventes preferiblemente utilizados en esta reacción son la DMF y/o el tolueno. Se efectúa la reacción a temperaturas comprendidas entre 5 y 140°C, preferiblemente a 120°C.
Las cantidades de catalizador PdCl2(PPh3)2 o Pd(PPh3)4 utilizadas en esta reacción pueden variar entre 0,001 y 0,05 equivalentes molares con respecto a la cantidad de 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona. Preferentemente, se utilizarán entre 0,01 y 0,05 equivalentes molares de PdCl2(PPh3)2 o de Pd(PPh3)4.
- En la segunda etapa (etapa b) anterior o 102 en la figura 1), la 1-(2'-etil-5'-metoxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona es sometida a una reacción de desmetilación con una sal de piridina. Se efectúa la reacción sin solvente a temperaturas comprendidas entre 80 y 200°C, preferiblemente a 170°C.
Las sales de piridina utilizadas en esta reacción pueden ser el clorhidrato, el bromhidrato o el yodhidrato y pueden variar entre 1 y 10 equivalentes molares. Preferentemente, se utilizarán 5 equivalentes molares.
- La tercera etapa (etapa c) anterior o 103 en la figura 1) es la transformación de la 1-(2'-etil-5'-hidroxi-2-propilbifenil4-il)propan-1-ona en un compuesto nuevo, el 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol, por reacción con bromuro de etilmagnesio o con etillitio.
Los solventes preferiblemente utilizados en esta reacción son éteres tales como el éter etílico, el terc-butil dimetil éter o el tetrahidrofurano.
Se efectúa la reacción a temperaturas comprendidas entre -20°C y 20°C, preferiblemente a 0°C.
Las cantidades de bromuro de etilmagnesio o de etillitio utilizadas en esta reacción pueden variar entre 2 y 5 equivalentes molares. Preferentemente, se utilizarán 2,2 equivalentes molares.
- En la etapa siguiente (etapa d) anterior o 104 en la figura 1), se condensa el 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol con éster dimetílico del ácido 4-bromometilftálico (preparado según un método análogo al descrito por
E.H. White, D.F. Roswell y O.C. Zafiriou en J. Org. Chem. 34 (8), 2462-2468, 1969, y J.W. Leon, M. Kawa y J.M.J. Frechet en J. Amer. Chem. Soc., 118, 8847-8859, 1996) en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) en tetrahidrofurano a reflujo. Se reducen entonces las dos funciones carboxílicas in situ por adición de borohidruro de litio (LiBH4) y calentamiento luego al reflujo del tetrahidrofurano.
La primera reacción puede ser catalizada por agentes de transferencia de fase, tales como el Aliquat 336 o el bromuro de tetrabutilamonio en presencia de yoduro de potasio.
La presente invención se relaciona igualmente con el nuevo compuesto 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil3-ol, de estructura:
**(Ver fórmula)**
y con su procedimiento de fabricación.
La invención se relaciona, pues, también con el procedimiento de transformación de la 1-(2'-etil-5'-hidroxi-2propilbifenil-4-il)propan-1-ona en 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol por reacción con bromuro de etilmagnesio o con etillitio.
Los solventes preferiblemente utilizados en esta reacción son éteres tales como el éter etílico, el terc-butil dimetil éter o el tetrahidrofurano. La reacción se efectúa a temperaturas comprendidas entre -20°C y 20°C, preferiblemente a 0°C. Las cantidades de bromuro de etilmagnesio o de etillitio utilizadas en esta reacción pueden variar entre 2 y 5 equivalentes molares.
**(Ver fórmula)**
Preferentemente, se utilizarán 2,2 equivalentes molares.
Tras el tratamiento, se cristaliza el 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol en éter diisopropílico o diclorometano, lo que permite obtener este producto con una pureza superior al 99%.
La invención se relaciona igualmente con la utilización del 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol para la preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol.
A modo de ejemplo, sin carácter limitativo alguno, se encontrará a continuación una descripción del procedimiento que permite la preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol.
Ejemplo 1: Preparación del 3-[5'-(3.4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol.
1) 1-(2'-Etil-5'-metoxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona
En un reactor de 4 litros bajo nitrógeno, se cargan 203 g de 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona y 1 litro de tolueno. Se enfría el medio hacia -5°C y se añaden luego rápidamente 176 mL de trietilamina y después 196 mL de anhídrido trifluorometanosulfónico en 1 hora a entre -5°C y +1°C. Después de 30 min. de agitación, se introducen 1 litro de una solución de K2CO3 2M y luego 190 g de ácido 2-etil-5-metoxifenilborónico en solución en 610 mL de dimetilformamida.... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento de preparación del 3-[5'-(3,4-bishidroximetilbenciloxi)-2'-etil-2-propilbifenil-4-il]penta-3-ol de estructura:
**(Ver fórmula)**
caracterizado por comprender las 4 etapas siguientes:
a) conversión de la 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona en éster 4-propionil-2-n-propilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico, seguida de una reacción con el ácido 2-etil-5-metoxifenilborónico; b) desmetilación de la 1-(2'-etil-5'-metoxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona por calentamiento con un exceso de sales de piridina; c) conversión de la 1-(2'-etil-5'-hidroxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona en 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol por reacción con bromuro de etilmagnesio o con etillitio; d) condensación del 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol con éster dimetílico del ácido 4-bromometilftálico, seguida, in situ, de una reacción de reducción con borohidruro de litio.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por ser la reacción de la etapa a) una reacción de conversión de la 1-(4-hidroxi-3-propilfenil)propan-1-ona por acción del anhídrido trifluorometanosulfónico (Tf2O) en presencia de trietilamina (NEt3) en su derivado éster 4-propionil-2-n-propilfenílico del ácido trifluorometanosulfónico, seguida de una condensación de tipo Suzuki con el ácido 2-etil-5-metoxifenilborónico, y por realizarse dichas reacciones de la etapa a) in situ en presencia de K2CO3 y de una cantidad catalítica de PdCl2(PPh3)2 o de Pd(PPh3)4, en solventes tales como el tetrahidrofurano (THF), la dimetilformamida (DMF), los solventes aromáticos, como el tolueno, los solventes etéreos, como el éter diisopropílico, los solventes halogenados, como el cloroformo, y los alcanos, como pentano, el hexano o el heptano.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por realizar la reacción de la etapa a) a temperaturas comprendidas entre 5 y 140°C y por estar comprendidas las cantidades catalíticas de PdCl2(PPh3)2 o de Pd(PPh3)4 entre 0,01 y 0,05 equivalentes molares.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por seleccionar la sal de piridina de la etapa b) entre un chlorhidrato, bromhidrato o yodhidrato de piridina a una concentración que puede variar entre 1 y 10 equivalentes molares.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por utilizar la sal de piridina de la etapa b) a una concentración de 5 equivalentes molares.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por realizar la etapa b) sin solvente.
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por realizar la etapa b) a temperaturas comprendidas entre 80 y 200°C.
8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por realizar la etapa b) a una temperatura de 170°C.
9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado por ser la etapa c) la transformación de la 1-(2'-etil-5'-hidroxi-2-propilbifenil-4-il)propan-1-ona en 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol por reacción con bromuro de etilmagnesio o con etillitio, en presencia de solventes tales como el éter
etílico, el terc-butil dimetil éter o el tetrahidrofurano.
10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado por ser la etapa d) la condensación del 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol con el éster dimetílico del ácido 4-bromometil
**(Ver fórmula)**
5 ftálico en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) en tetrahidrofurano a reflujo. Se reducen entonces las dos funciones carboxílicas in situ por adición de borohidruro de litio (LiBH4) y calentamiento después al reflujo del tetrahidrofurano.
11. Compuesto 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol de estructura:
12. Procedimiento de preparación del 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol de estructura:
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
de bromuro de etilmagnesio o de etillitio en presencia de solventes.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado por ser los solventes utilizados éteres tales como el éter etílico, el terc-butil dimetil éter o el tetrahidrofurano.
14. Procedimiento según las reivindicaciones 12 ó 13 precedentes, caracterizado por efectuar la reacción a temperaturas comprendidas entre -20°C y 20°C.
15. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14 precedentes, caracterizado por efectuar la 25 reacción a una temperatura de 0°C.
16. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15 precedentes, caracterizado por poder variar las cantidades de bromuro de etilmagnesio o de etillitio entre 2 y 5 equivalentes molares.
17. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16 precedentes, caracterizado por ser las cantidades de bromuro de etilmagnesio 2,2 equivalentes molares.
18. Utilización del 6-etil-4'-(1-etil-1-hidroxipropil)-2'-propilbifenil-3-ol de estructura:
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