NUEVAS MOLÉCULAS BIOACTIVAS.

Derivados novedosos de primidina de la formula (I) **Fórmula** sus formas tautomericas,

sus estereoisomeros, sus polimorfos, sus solvatos, sus sales farmaceuticamente aceptables y sus composiciones farmaceuticamente aceptables, donde R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y independientemente representan hidrogeno, hidroxi, nitro, nitroso, formilo, azido, halo o sustituidos o no sustituidos groups seleccionado de (C1-C6) alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo seleccionado de fenilo y naftilo; ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroarilo, heterociclilo, acilo, aciloxi, cicle (C3-C6) alquilo, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilosulfonilo, arilsulfonilo, alquilosulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoilo, acido carboxilico y derivados de acido carboxilico seleccionado de esteres, amidas y haluros de acido; A representa la estructura (i), (ii), (iii) o (iv) **Fórmula** Donde R5, R6, R7, pueden ser iguales o diferentes y representan, hidrogeno, nitro, nitroso, formilo, azido, halo, o sustituidos o no sustituidos groups seleccionado de (C1-C6) alquilo, alcoxi, acilo, ciclo (C3-C6) alquilo, haloalquilo, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilosulfonilo, alquilosulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoilo, acido carboxilico y derivados de acido carboxilico seleccionado de esteres, amidas y haluros de acido; el grupo pirimidina puede estar enlazado al fenilo a traves del atomo de carbono o nitrogeno; donde en la estructura (iv) R6 y R7 no son hidrogeno; donde en la estructura (i) cuando N esta sustituido, the substitution es not an alquilo; cuando los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 estan sustituidos, los sustituyentes pueden ser seleccionados de de halogeno, hidroxi, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazina, formilo, (C1-C6) alquilo, arilo seleccionado de fenilo y naftilo, ciclo (C3-C6) alquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, aciloxiacilo, heterociclilo, heteroarilo, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilosulfonilo, arilsulfonilo, alquilosulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, sulfamoilo, grupos alcoxialquilos o acido carboxilicos y derivados de acido carboxilico seleccionado de esteres, amidas y haluros de acido y estos sustituyentes son commo se define mas arriba

40

45

Campo de la invención

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de la fórmula general (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, su polimorfos, sus hidratos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticamente aceptables que las contienen. La presente invención proporciona más particularmente novedosos derivados de la pirimidina de la fórmula general (I), tal como se define en las reivindicaciones.

**(Ver fórmula)**

La presente invención también proporciona un proceso para la preparación de los compuestos novedosos antes mencionados de la fórmula (I), sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, su polimorfos, sus hidratos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que las contienen. Los compuestos novedosos de la presente invención son útiles para el tratamiento de inflamación y enfermedades inmunológicas. En particular los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de inflamación y enfermedades inmunológicas mediadas por citoquinas, tales como TNF-α, IL-1, IL-6, IL-1β, IL-8 y ciclooxigenasa tal como COX-1, COX-2 y COX-3. Los compuestos de la presente invención también son útiles para el tratamiento de artritis reumatoide; osteoporosis; mieloma múltiple; uveítis; leucemia mielogenosa aguda y crónica; enfermedad cárdiaca isquémica, aterosclerosis, cáncer, daño celular inducido por isquemia, destrucción de células β pancreáticas, osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de distensión respiratoria en adultos (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquetxia; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; lesiones por reperfusión isquémica; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebres y mialgias debidas a infecciones; y enfermedades mediadas por VIH-1, VIH-2; VIH-3; citomegalovirus (CMV); influenza; adenovirus; los virus del herpes (incluyendo VSH-1, VSH-2) y virus del herpes zóster.

Antecedentes de la invención

Se ha informado que la enzima ciclooxigenasa existe en tres isoformas, a saber, COX-1, COX-2 y COX-3. La enzima COX-1 es esencial y primariamente responsable de la regulación de los fluidos gástricos mientras que la enzima COX-2 está presente en todos los niveles basales y se informa que tiene un papel principal en la síntesis de la prostaglandina para la respuesta inflamatoria. Se sabe que estas prostaglandinas causan inflamación en el cuerpo. Por lo tanto, si la síntesis de estas prostaglandinas se detiene mediante la inhibición de la enzima COX-2, pueden tratarse la inflamación y sus trastornos relacionados. La COX-3 posee actividad de ciclooxigenasa dependiente de la glicosilación. La comparación de la actividad a la COX-3 canina con la COX-1 y COX-2 murinicas demostraron que esta enzima se inhibe selectivamente por fármacos analgésicos/antipiréticos tales como acetaminófen, fenacetina, antipirina y dipirona, y es inhibida en forma muy potente por algunos fármacos antiinflamatorios no esteroidales. Así, la inhibición de COX-3 representaria un mecanismo central primario mediante el cual estos fármacos disminuyen el dolor y posiblemente la fiebre. Informes recientes indican que los inhibidores de la enzima COX-1 causan úlceras gástricas, mientras que los inhibidores selectivos de las enzimas COX-2 y COX-3 no poseen esta función y por lo tanto se encuentran más seguros. La presente invención esta relacionada con el tratamiento de enfermedades inmunológicas o inflamación, principalmente aquellas enfermedades que son mediadas por citoquinas o ciclooxigenasa. Los elementos principales del sistema inmune son macrofágos o células que presentan antígenos, células T y células B. El papel de otras células inmunes tales como las células NK, los basófilos, células mastoides y células dendríticas son bien conocidos,

45

pero su papel en los trastornos inmunológicos primarios es incierto. Los macrófagos son mediadores importantes tanto de la inflamación como en el aporte de la “ayuda” necesaria para la estimulación y proliferación de las células

T. Lo que es más importante, los macrófagos hacen IL-1, IL-12 y TNF-α todos los cuales son moléculas proinflamatorias potentes y también proporcionan ayuda para las células T. Además, la activación de los macrófagos da como resultado la inducción de enzimas, tales como cicloxigenasa-2 (COX-2) y ciclooxigenasa-3 (COX-3), óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) y la producción de radicales libres capaces de dañar células normales. Muchos factores activan los macrófagos, incluyendo productos bacterianos, super antígenos e interferon gamma (IFNy). Se cree que las fosfotirosina quinasas (PTKs) y otras quinasas celulares no definidas están involucradas en el proceso de activación. Las citoquinas son moléculas secretadas por células inmunes que son importantes en la mediación de respuestas inmunes. La producción de citoquinas puede llevar a la secreción de otras citoquinas, funciones celulares alteradas, división o diferenciación celular. La inflamación es la respuesta normal del cuerpo a las lesiones o infecciones. Sin embargo, en las enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, procesos inflamatorios patológicos pueden llevar a morbilidad y mortalidad. El factor alfa (TNF-α) de la necrosis tumoral por citoquinas juega un papel central en la respuesta inflamatoria y esta señalado como un punto de intervención en la enfermedad inflamatoria. El TNF-α es una hormona polipéptidica liberada por macrófagos activados y otras células. En concentraciones bajas, el TNF-α participa en la respuesta inflamatoria protectora activando leucocitos y promocionando su migración a los sitios extravasculares de la inflamación (Moser et al., J. Clin. Invest. 83, 444 – 55, 1989). En concentraciones más altas, el TNF-α puede actuar como un pirogéno potente e inducir la producción de otras citoquinas proinflamatorias (Haworth et al., Eur. J. Immunol., 21, 2575 – 79, 1991; Brennan et al., Lancet, 2, 244 – 7, 1989). El TNF-α también estilula la síntesis de proteínas de fase aguda. En la artritis reumatoide, una enfermedad inflamatoria crónica y progresiva que afecta aproximadamente el 1% de la población adulta de los Estados Unidos, el TNF-α media la cascada de citoquina que lleva hasta el daño y destrucción de las articulaciones (Arend et al., Arthritis Rheum., 38, 151 – 60, 1995). Los inhibidores del TNF-α, incluyendo los receptores de TNF solubles (etanercept) (Goldenberg, Clin Ther., 21, 75 -87, 1999) y el anticuerpo anti TNF-α (infliximab) (Luong et al., Ann Pharmacother)., 34, 743 – 60, 2000) han sido aprobados recientemente por la U.S. Food y Drug Administration (FDA), como agentes para el tratamiento de artritis reumatoidea. Niveles elevados de TNF-α también han estado implicados en muchos otros trastornos y condiciones de enfermedad, incluyendo caquetxia, síndrome de choque séptico, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, etc. Niveles elevados de TNF-α y/o IL-1 son los niveles basales han estado implicados en la mediación o exacerbación de un cierto número de estados enfermizos incluyendo artritis reumatoide, osteoporosis; mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielogena aguda y crónica; destrucción de células β pancreáticas, osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de distensión respiratoria en adultos (ARDS); psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquetxia; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; lesiones por reperfusión isquémica; aterosclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre y mialgias debidas a infecciones; y enfermedades mediadas por VIH-1, VIH-2; VIH-3; citomegalovirus (CMV); influenza; adenovirus; los virus de herpes (incluyendo VSH-1, VSH-2) y virus del herpes zóster también son exhacerbados por TNF-α. Puede verse que los seguidores de TNF-α son potencialmente útiles en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades. Los compuestos que inhiben el TNF-α han sido descritos en varias patentes. La producción... [Seguir leyendo]

1. Derivados novedosos de primidina de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2, R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y independientemente representan hidrógeno, hidroxi, nitro, nitroso, formilo, azido, halo o sustituidos o no sustituidos groups seleccionado de (C1-C6) alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo seleccionado de fenilo y naftilo; ariloxi, aralquilo, aralcoxi, heteroarilo, heterociclilo, acilo, aciloxi, cicle (C3-C6) alquilo, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilosulfonilo, arilsulfonilo, alquilosulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoilo, ácido carboxílico y derivados de ácido carboxílico seleccionado de ésteres, amidas y haluros de ácido; A representa la estructura (i), (ii), (iii) o (iv)

**(Ver fórmula)**

(i) (ii) (iii) (iv)

Donde R5, R6, R7, pueden ser iguales o diferentes y representan, hidrógeno, nitro, nitroso, formilo, azido, halo, o sustituidos o no sustituidos groups seleccionado de (C1-C6) alquilo, alcoxi, acilo, ciclo (C3-C6) alquilo, haloalquilo, amino, hidrazina, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alquilosulfonilo, alquilosulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alcoxialquilo, sulfamoilo, ácido carboxílico y derivados de ácido carboxílico seleccionado de ésteres, amidas y haluros de ácido; el grupo pirimidina puede estar enlazado al fenilo a través del átomo de carbono o nitrógeno; donde en la estructura (iv) R6 y R7 no son hidrógeno; donde en la estructura (i) cuando N está sustituido, the substitution es not an alquilo; cuando los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 están sustituidos, los sustituyentes pueden ser seleccionados de de halógeno, hidroxi, nitro, ciano, azido, nitroso, amino, hidrazina, formilo, (C1-C6) alquilo, arilo seleccionado de fenilo y naftilo, ciclo (C3-C6) alquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, aciloxiacilo, heterociclilo, heteroarilo, monoalquilamino, dialquilamino, acilamino, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilosulfonilo, arilsulfonilo, alquilosulfinilo, arilsulfinilo, alquiltio, ariltio, sulfamoilo, grupos alcoxialquilos o ácido carboxílicos y derivados de ácido carboxílico seleccionado de ésteres, amidas y haluros de ácido y estos sustituyentes son commo se define más arriba.

2. Derivados novedosos de pirimidina como se reivindica en la reivindicción 1, seleccionados de: 4-Cloro-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina; 4-Cloro-6-(4-metilfenil)-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina; 4-Cloro-6-(4-fluorofenil)-5-fenil-2-(trifluorometil) pirimidina; 4-Cloro-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina; 4-Cloro-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina; 4-Cloro-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina; 2,4-Dicloro-5,6-difenilpirimidina; 2,4-Dicloro-6-(4-metilfenil)-5-fenilpirimidina;

6-(4-Clorofenil)-2,4-dicloro-5-fenilpirimidina; 5-(4-Clorofenil)-2,4-dicloro-6-fenilpirimidina; 2,4-Dicloro-5-(4-metoxifenil)-6-fenilpirimidina; 2,4-Dicloro-5-[4-(metiltio)fenil]-6-fenilpirimidina; 2,4-Dicloro-6-(4-clorofenil)-5-[4-(metiltio)fenil] pirimidina; 2,4-Dicloro-5-(4-clorofenil)-6-(4-metilfenil)pirimidina; 4-Azido-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina; 4-Azido-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina; 4-Azido-5-(4-clorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina; 4-Azido-5-(4-fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina; 2,4-Diazido-5,6-difenilpirimidina; 2,4-Diazido-5-(4-clorofenil)-6-fenilpirimidina; 4-Hidrazino-5,6-difenil-2-(trifluorometil)pirimidina; 4-Hidrazino-6-(4-metilfenil)-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina; 4-Hidrazino-6-(4-fluorofenil)-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina; 4-Hidrazino-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidina; 5-(4-Clorofenil)-4-hidrazino-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina; 5-(4-F)-4-hidrazino-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidina; 2-Cloro-5,6-difenil-4-hidrazinopirimidina; 2-Cloro-4-hidrazino-5-[4-(metiltio)fenil]-6-fenilpirimidina; 2,4-Dihidrazino-5,6-difenilpirimidina; 2,4-Dihidrazino-5-[4-(metiltio)fenil]-6-fenilpirimidina; N-[5,6-Difenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]acetohidrazida; N-[6-(4-Metilfenil)-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]acetohidrazida; N-[6-(4-Fluorofenil)-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]acetohidrazida; N'-[6-[4-(Metilsulfonil)fenil]-5-fenil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]acetohidrazida; N-[5-(4-Clorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]acetohidrazida; N-[5-(6-Fluorofenil)-6-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]acetohidrazida; N-[5-(4-Clorofenil)-[6-(4-metilsulfonil)fenil]-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il]trifluoroacetohidrazida; 4-Cloro-1,6-difenilpirimidina-2(1H)-ona; 4-Azido-6-[(4-metiltio)fenil]-1-fenilpirimidin-2(1H)-ona; 4-[3-(4-Clorofenil)-2-oxo-6-trifluorometil-2,3-dihidro-pirimidin-4-il]bencenosulfonamida; 6-(4-Metilsulfonylfenil)-1-p-tolil-4-(trifluorometi)pirimidin-2(1H)-ona; 4-Azido-6-(4-metilsulfonylfenil)-1-p-tolil-pirimidin-2(1H)-ona; 4-(6-Azido-3-metoxifenil-2-oxo-2,3-dihidropirimidin-4-il)bencenosulfonamida; 4-(6-Azido-4-metoxifenil-2-oxo-2,3-dihidropirimidin-4-il)bencenosulfonamida; 2-Cloro-5-(4-clorofenil)-4-metiltio-6-[(4-metiltio)fenil]pirimidina; 6-[(4-Metiltio)fenil]-1-fenil-4-(trifluorometil)pirimidin-2(1H)-ona; 4-(2-Oxo-3-fenil-6-trifluorometil-2,3-dihidropirimidin-4-il)bencenosulfonamida; 4-Metiltio-5,6-bis(p-tolil)pirimidina; 4-Metiltio-5,6-difenil-pirimidin-2-ol; 4-Metilsulfonil-5,6-bis(p-tolil)pirimidina; 1,6-Difenil-4-(trifluorometil)pirimidin-2(1H)-ona; 4-(2-Hidroxi-6-metiltio-5-fenilpirimidin-4-il)bencenosulfonamida;

45 4-Metiltio-6-[(4-metiltio)fenil]-5-fenilpirimidina; 2-Cloro-4-metiltio-5,6-bis(p-tolil)pirimidina; 2-Cloro-4-metiltio-6-[(4-metiltio)fenil]-5-p-tolil-pirimidina; 5-(4-Bromofenil)-2-cloro-4-metiltio-6-[(4-metiltio)fenil]pirimidina; 5-(2-Bromofenil)-4-metiltio-6-[(4-metiltio)fenil]pirimidin-2-ol; 4-(2-Cloro-6-metiltio-5-fenilpirimidin-4-il)bencenosulfonamida; 2-Cloro-4,5-bis-(4-metoxifenil)-6-(metiltio)pirimidina; 2-Cloro-4-metiltio-6-[(4-metiltio)fenil]-5-fenilpirimidina; 2,4-Diazido-6[(4-metiltio)fenil)]-5-fenilpirimidina; 2,4-Diazido-5-(4-bromofenil)-6-(4-metiltiofenil)pirimidina;

4-Cloro-6-[(4-metilsulfonil)fenil]-1-fenilpirimidin-2(1H)-ona; 4-Azido-1-(2-fluorofenil)-6-[(4-metiltio)fenil]-pirimidin-2(1H)-ona; 2-[(4-Metilsulfonil)fenil]-6-trifluorometil-3-[(4-trifluorometil)fenil]-3,4-dihidropirimidin-4-ol; 5-(3-Fluorofenil)-4-metiltio-6-[(4-metiltio)fenil]pirimidin-2-ol; and 4-(6-Hidroxi-6-metil-2-p-tolil-4-trifluorometil-6H-pirimidin-1-il)bencenosulfonamida.

3. Un proceso para la preparación de derivados novedosos de primidina de la (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que tienen la fórmula (I')

**(Ver fórmula)**

sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen como en la reivindicación 1; lo que comprende condensar un compuesto de la fórmula (Ia)

**(Ver fórmula)**

donde todos los símbolos son como se define más arriba con un compuesto de la fórmula (Ib)

**(Ver fórmula)**

donde todos los símbolos son como se define más arriba.

4. Un proceso para la preparación de novedosos derivados de pirimidina de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicación 1; A representa derivados de pirimidina de la fórmula

**(Ver fórmula)**

donde R6 representa un átomo de halógeno, R5 y R7 se definen como en la reivindicación 1; el grupo pirimidina puede estar enlazado al fenilo a través del átomo de carbono o nitrógeno; comprendiendo la conversión del compuesto de la fórmula (Ic)

**(Ver fórmula)**

donde todos los símbolos son como se define anteriormente.

5. Un proceso para la preparación de novedosos derivados de pirimidina de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicación 1; A representa derivados de pirimidina de la fórmula

**(Ver fórmula)**

15 donde cualquiera de R7 representa un átomo de halógeno y R6 es defined as in claim 1; el grupo pirimidina puede estar enlazado al fenilo a través del átomo de carbono o nitrógeno; comprendiendo la conversión del compuesto de la fórmula (Id)

**(Ver fórmula)**

20 donde R6 es como se define más arriba.

6. Un proceso para la preparación de novedosos derivados de pirimidina de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicación 1; donde A representa

**(Ver fórmula)**

donde R6 representa azido, hidrazina o derivados de hidrazina, R5 y R7 se definen como en la reivindicación 1; el grupo pirimidina puede estar enlazado al fenilo a través del átomo de carbono o nitrógeno; comprendiendo la 30 conversión del compuesto de la fórmula (Ie) o (Ie')

**(Ver fórmula)**

7. Un proceso para la preparación de novedosos derivados de pirimidina de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que tienen la fórmula (I") o (I"')

**(Ver fórmula)**

sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y A se definen como en la reivindicación 1; lo que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (If)

**(Ver fórmula)**

donde todos los símbolos son como se define más arriba con un compuesto de la fórmula (Ig)

**(Ver fórmula)**

20 donde todos los símbolos son como se define más arriba.

8. Un proceso para la preparación de novedosos derivados de pirimidina de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que tienen la fórmula (I"")

**(Ver fórmula)**

sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, se definen como en la reivindicación 1; lo que comprende :

i) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Ih)

**(Ver fórmula)**

10 donde todos los símbolos son como se define anteriormente con un compuesto de la fórmula (Ii)

**(Ver fórmula)**

donde R6 es como se definió anteriormente para producir un compuesto de la fórmula (Ij)

**(Ver fórmula)**

y ii) convertir el compuesto de la fórmula (Ij) para producir un compuesto de la fórmula (I) donde todos los símbolos son como se define anteriormente por reacción con un reactivo nucleofílico adecuado.

9. Un proceso para la preparación de novedosos derivados de pirimidina de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, donde R1, R2, R3, R4, y A se definen como en la reivindicación 1; donde cualquiera de R5, R6, R7, representan derivados de hidrazina y los otros R5, R6, R7, se definen como en la reivindicación 1; el grupo pirimidina puede estar enlazado al fenilo a través del átomo de carbono o nitrógeno, preparado por reacción el compuesto de la fórmula (I) donde cualquiera de R5, R6, R7 representan hidrazina.

45

10. Un proceso para la preparación de novedosos derivados de pirimidina de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, donde cualquiera de R1, R2, R3, R4 y A se definen como en la reivindicación 1; donde cualquiera de R5, R6, R7, representan alquilosulfonilo, alquilosulfinilo, arilo sulfinilo o arilsulfonilo y los otros R5, R6, R7 se definen como en la reivindicación 1; el grupo pirimidina puede estar enlazado al fenilo a través del átomo de carbono o nitrógeno, preparado por reacción donde los grupos cualquiera de los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 representan alquiltio o ariltio todos los demás símbolos son como se define más arriba.

11. Un proceso para la preparación de novedosos derivados de pirimidina de la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus solvatos, sus sales farmacéuticamente aceptables y sus composiciones farmacéuticamente aceptables, donde cualquiera de R1, R2, R3 y R4 representan sulfamoilo y los otros R1, R2, R3 y R4 se definen como en la reivindicación 1; A se define como en la reivindicación 1; donde cualquiera de R5, R6, R7, representan sulfamoilo y los otros R5, R6, R7, se definen como en la reivindicación 1; el grupo pirimidina puede estar enlazado al fenilo a través del átomo de carbono o nitrógeno, preparado por reacción donde los grupos cualquiera de los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 representan alquilosulfonilo todos los demás símbolos son como se define más arriba.

12. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se defie en la reivindicación 1 y un vehículo, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.

13. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 12, en la forma de una tableta, cápsula, polvo, jarabe, solución, aerosol o suspensión.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 y un vehículo, diluyente, excipiente o solvato farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 12, en la forma de una tableta, cápsula, polvo, jarabe, solución, aerosol o suspensión.

16. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1, en la manufactura de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide; osteoporosis; mieloma múltiple; uveitis; leucemia mielogenosa aguda y crónica; enfermedad cardiaca isquémica, aterosclerosis, cáncer, daño celular por inducción isquémica, destrucción de células β pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome de distensión respiratoria en adultos (ARDS); psoriasis; Enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; lesión por reperfusión isquémica; aterosclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgias debidas a infección. HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo VSH-1 y VSH-2), e infección por herpes zóster.

17. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2, en la manufactura de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide; osteoporosis; mieloma múltiple; uveitis; leucemia mielogenosa aguda y crónica; enfermedad cardiaca isquémica, aterosclerosis, cáncer, daño celular por inducción isquémica, destrucción de células β pancreáticas; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria intestinal; síndrome de distensión respiratoria en adultos (ARDS); psoriasis; Enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerativa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; diabetes tipo I y tipo II; enfermedades de resorción ósea; lesión por reperfusión isquémica; aterosclerosis; trauma cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; sepsis; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre, y mialgias debidas a infección. HIV-1, HIV-2, HIV-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes (incluyendo VSH-1 y VSH-2), e infección por herpes zóster.

18. Uso de una composición como se reivindica en la reivindicación 12, en la manufactura de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de artritis reumatoide, Enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveitis,

45

leucemis mielogenos acuda o crónica, destrucción de células β pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de distensión respiratoria en adultos (ARDS), psoriasis, Enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerativa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción injerto vs. huésped, Enfermedad de Alzheimer, apoplejía, infarto del miocardio, lesión por reperfusión isquémica, aterosclerosis, trauma cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, sepsis, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV), influenza, adenovirus, los virus del herpes o infección por herpes zóster.

19. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para disminuir las concentraciones en plasma de uno cualquiera o ambos de TNF-α y IL-1.

20. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 en la manufactura de un medicamento para disminuir las concentraciones en plasma de uno cualquiera o ambos de TNF-α y IL-1.

21. Uso de una composición como se reivindica en la reivindicación 12 en la manufactura de un medicamento para disminuir las concentraciones en plasma de uno cualquiera o ambos de TNF-α y IL-1.

22. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para disminuir las concentraciones en plasma de uno cualquiera o ambos de IL-6 y IL-8.

23. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 en la manufactura de un medicamento para disminuir las concentraciones en plasma de uno cualquiera o ambos de IL-6 y IL-8.

24. Uso de una composición como se reivindica en la reivindicación 12 en la manufactura de un medicamento para disminuir las concentraciones en plasma de uno cualquiera o ambos de IL-6 y IL-8.

25. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno de dolor.

26. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 en la manufactura de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno de dolor.

27. Uso de una composición como se reivindica en la reivindicación 12 en la manufactura de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de un trastorno de dolor.

28. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para disminuir la producción de prostaglandina.

29. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 en la manufactura de un medicamento para disminuir la producción de prostaglandina.

30. Uso de una composición como se reivindica en la reivindicación 12 en la manufactura de un medicamento para disminuir la producción de prostaglandina.

31. Uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reivindica en la reivindicación 1 en la manufactura de un medicamento para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa.

32. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, donde la enzima ciclooxigenasa enzyme es COX-2 o COX-3.

33. Uso de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 2 en la manufactura de un medicamento para disminuir la actividad de la enzima ciclooxigenasa.

34. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, donde la enzima ciclooxigenasa enzyme es COX-2 o COX-3.