Una composición farmacéutica oral estable que contiene lansoprazol o sales del mismo como principio activo,

que comprende:a) un núcleo formado por un centro inerte recubierto con una primera capa que comprende lansoprazol o sales del mismo y un polímero inerte soluble en agua,b) una capa de recubrimiento inerte dispuesta directamente sobre dicho núcleo recubierto, que comprende un polímero inerte soluble en agua; yc) una capa de recubrimiento entérica que comprende un polímero resistente al estómago,en donde ningún agente antiadherente está presente ni en la primera capa ni en la capa de recubrimiento inerte

Nuevas formulaciones galénicas estabilizadas que comprenden lansoprazol y su preparación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas preparaciones farmacéuticas estables para la administración oral que contienen lansoprazol o sales del mismo, opcionalmente mezclados con un compuesto reactivo alcalino, y a un método para la fabricación de tales preparaciones.

Antecedentes de la invención

El lansoprazol es un derivado del benzimidazol sensible a ácido muy eficaz para el tratamiento de úlceras gástricas y duodenales, enfermad de reflujo gastroesofágico, esofagitis erosiva grave, síndrome de Zollinger-Ellison y erradicación de H-pylori. Sin embargo, es bien sabido que este compuesto tiene una estabilidad mala. En estado sólido es susceptible al calor, humedad y luz, y en solución o suspensión acuosa su estabilidad disminuye al disminuir el pH. La degradación del lansoprazol está catalizada por compuestos reactivos ácidos, es decir compuestos ácidos o compuestos que reaccionan como compuestos ácidos.

Las preparaciones farmacéuticas que contienen compuestos sensible a ácido se tienen que sobrecubrir para evitar una reacción entre el principio activo y el recubrimiento externo entérico ácido reacción que - si se da - resultarla en la degradación, desestabilización y por lo tanto la decoloración del principio activo.

El uso de una capa barrera para proteger el fármaco de la degradación causada por el recubrimiento entérico es bien conocido en la técnica anterior. Sin embargo, no es posible usar recubrimientos entéricos convencionales de una manera convencional para compuestos de benzimidazol sensibles a ácido ya que la descomposición tiene lugar y las preparaciones se decoloran y pierden el contenido del principio activo a lo largo del tiempo. La técnica anterior evita parcialmente el problema de estabilidad mencionado anteriormente incluyendo una forma de sal alcalina del compuesto benzimidazol o incorporando un compuesto reactivo alcalino (es decir, una base o compuestos que reaccionan como bases, esto es óxido, hidróxido o carbonato de magnesio, hidróxido de aluminio, carbonato, fosfato o citrato de aluminio, calcio, sodio o potasio, compuestos mixtos de aluminio/magnesio, aminoácidos alcalinos, N-metil-D-glucamina, etc.) en una preparación entérica recubierta. Como se describe en US-A-4786505, US-A-5232706, EP-A-237200, EP-A-124495, US-A-5385739, EP-A-519144, los compuestos reactivos alcalinos pueden estar presentes dentro de o en la superficie del núcleo junto al compuesto benzimidazol. Además, algunos autores también usan el compuesto reactivo alcalino en la composición de una capa de aislamiento para asegurar la estabilidad de estas formas. Es importante observar que la patente US-A-4786505, en su ejemplo 1, Tabla 1 No. 1, ilustra una formulación que está libre de tales compuestos reactivos alcalinos, y que según la Tabla 3 (No. 1-II) esta formulación tiene una estabilidad bastante mala.

Sin embargo, EP 993 830 B1, se refiere a una composición farmacéutica sólida entérica recubierta muy estable de un benzimidazol sensible a ácido, que no contiene compuestos reactivos alcalinos, y que comprende: a) un núcleo formado por un centro inerte recubierto con una primera capa que consiste en un compuesto benzimidazol sensible a ácido, un polímero inerte soluble en agua seleccionado de hidroxipropilmetil celulosa e hidroxipropil celulosa y talco; b) un recubrimiento inerte dispuesto sobre dicho núcleo, formado por un polímero soluble en agua seleccionado de hidroxipropilmetil celulosa e hidroxipropil celulosa, talco y un pigmento; y c) una capa externa dispuesta sobre el recubrimiento anterior que comprende un recubrimiento entérico que consiste en un polímero resistente al estómago tal como ácido metacrílico/ésteres metílicos del ácido metacrílico copolimerizados, un plastificante tal como citrato de trietilo y talco. En esta formulación se usa talco como agente antiadherente en cada una de las tres capas.

US 2005/0129760 A1 se refiere a una composición farmacéutica oral en forma de pellas que contiene un compuesto benzimidazol como principio activo, que comprende, a) un centro inerte b) al que se aplica una capa que contiene el principio activo, c) una o más capas separadoras opcionales y d) una capa externa que comprende un recubrimiento entérico. El compuesto de benzimidazol se mezcla con celulosa microcristalina. La capa separadora también contiene preferiblemente celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina se conoce de la técnica anterior como excipiente que tiene diferentes funciones, por ejemplo dilución/unión, desintegrador, lubricante, y antiadherente. [Tratado de Farmacia Galénica; C. Faulí I Trillo; Luzán, 5. S.A. de Ediciones, 1ª edición (1993), páginas 202-203].

US 6228400 B1 divulga un granulado farmacéutico administrado de forma oral que comprende a) un centro inerte, b) una capa activa que se hace mezclando una base libre de un derivado de benzimidazol (tal como omeprazol o lansoprazol) con un agente tensoactivo no iónico y agua, c) un recubrimiento protector que se hace de un compuesto formador de película, y opcionalmente un plastificante o excipientes, y c) un recubrimiento entérico. El agente tensoactivo no iónico preferido es poloxámero 188 y los ejemplos solo se refiere al uso de dicho producto. El poloxámero 188, es un agente tensoactivo no iónico también conocido como lubricante y agente antiadherente.

De esta manera, según el estado de la técnica, en composiciones farmacéuticas entéricas recubiertas que contienen un compuesto de benzimidazol sensible a ácido, se recomiendan bien la asociación de una sustancia alcalina con el principio activo o el uso de una combinación muy particular de excipientes (como se describe en EP 993830) para asegurar la estabilidad de la droga durante el almacenamiento a largo plazo. Además, también se recomienda en el estado de la técnica la presencia de agentes antiadherentes como talco, celulosa microcristalina, u otros, para facilitar el proceso de producción de las composiciones referidas.

Compendio de la invención

Según la presente invención, se obtienen preparaciones sólidas entéricas recubiertas de alta estabilidad que contienen lansoprazol o sales del mismo, opcionalmente mezclados con un compuesto reactivo alcalino. Las nuevas formulaciones galénicas entéricas recubiertas no contienen ningún agente antiadherente en el núcleo, formado por una primera capa activa recubierta sobre un centro inerte o en el recubrimiento neutro dispuesto sobre dicho núcleo.

Las dispersiones poliméricas acuosas utilizadas en la preparación de composiciones farmacéuticas para administración oral normalmente muestran un alto grado de "adhesividad" (pegajosidad) al rociar que lleva a la agregación durante el recubrimiento. Los agentes antiadherentes eficaces en uso normalmente son talco o sílice ahumado que facilita el proceso de producción. Los inventores de la presente invención encontraron de forma sorprendente que no añadir ningún agente antiadherente a las dispersiones poliméricas que constituyen la capa activa o la capa inerte intermedia no llevaba a efectos de adhesión. Además, ninguna de ambas formulaciones, con o sin agente antiadherente, produce problemas de adhesión que afecten al proceso de producción. En realidad, ambas formulaciones muestran el mismo perfil de estabilidad en condiciones aceleradas.

La nueva preparación farmacéutica oral se caracteriza por el hecho de que la primera capa recubierta sobre el centro inerte (por ejemplo una esfera de azúcar/almidón), que comprende una mezcla de lansoprazol o una sal del mismo como principio activo, opcionalmente mezclados con un compuesto reactivo alcalino, un polímero inerte soluble en agua y, opcionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables, no incluye ningún agente antiadherente; y por el hecho de que la segunda capa de recubrimiento que comprende un polímero inerte soluble en agua y excipientes compatibles, no incluye ningún agente antiadherente. También está presente en la preparación una capa que comprende un polímero resistente al estómago. El centro, las condiciones del proceso y los excipientes se han seleccionado para obtener la eficacia de recubrimiento requerida para cada capa.

La nueva preparación resultante es resistente a la disolución en medios ácidos, siendo estable para pasar a través del jugo gástrico, y se disuelve rápidamente en medio de neutro a alcalino, condiciones de la parte proximal del intestino delgado. De hecho, la resistencia ácida, ensayada...

1. Una preparación farmacéutica oral estable que contiene lansoprazol o sales del mismo como principio activo, que comprende:

a) un núcleo formado por un centro inerte recubierto con una primera capa que comprende lansoprazol o sales del mismo y un polímero inerte soluble en agua,

b) una capa de recubrimiento inerte dispuesta directamente sobre dichos núcleos recubiertos, que comprende un polímero inerte soluble en agua; y

c) una capa de recubrimiento entérica que comprende un polímero resistente al estómago;

en donde ningún agente antiadherente está presente ni en la primera capa ni en la capa inerte de recubrimiento.

2. Una preparación farmacéutica oral estable según la reivindicación 1, en donde el lansoprazol o sales del mismo se mezclan con un compuesto reactivo alcalino.

3. Una preparación farmacéutica oral estable según las reivindicaciones 1 ó 2, en donde el polímero inerte soluble en agua se selecciona de hidroxipropilmetil celulosa e hidroxipropil celulosa.

4. Una preparación farmacéutica oral estable según las reivindicaciones 1 a 3, en donde el polímero resistente al estómago se selecciona de ácido metacrílico/éster etílico del ácido acrilico copolimerizados y ácido metacrílico/éster metílico del ácido metacrílico copolimerizados.

5. Una preparación farmacéutica oral estable según las reivindicaciones 1 a 4, en donde la capa de recubrimiento entérica comprende además un plastificante.

6. Una preparación farmacéutica oral estable según la reivindicación 5, en donde el plastificante es citrato de trietilo.

7. Una preparación farmacéutica oral estable según las reivindicaciones 1 a 6, en donde la capa de recubrimiento entérica comprende además un agente antiadherente.

8. Un proceso para la preparación de una preparación farmacéutica oral estable según se ha definido en las reivindicaciones 1 a 7, que comprende:

a) recubrir un centro inerte con una primera capa que comprende lansoprazol o sales del mismo y un polímero inerte soluble en agua para formar un núcleo,

b) disponer directamente sobre dicho núcleo una capa inerte que comprende un polímero inerte soluble en agua; y

c) aplicar un capa de recubrimiento entérica que comprende un polímero resistente al estómago,

en donde el proceso se caracteriza en que ningún agente antiadherente se añade ni en el paso a) ni en el paso b).

9. Un proceso para la preparación de una preparación farmacéutica oral estable según la reivindicación 8, en donde el principio activo se mezcla con un compuesto reactivo alcalino.

10. Un proceso para la preparación de una preparación farmacéutica oral estable según las reivindicaciones 8 ó 9, en donde el polímero inerte soluble en agua se selecciona de hidroxipropilmetil celulosa e hidroxipropil celulosa.

11. Un proceso para la preparación de una preparación farmacéutica oral estable según las reivindicaciones 8 a 10, en donde el polímero resistente al estómago se selecciona de ácido metacrílico/éster etílico del ácido acrilico copolimerizados y ácido metacrílico/éster metílico del ácido metacrílico copolimerizados.

12. Un proceso para la preparación de una preparación farmacéutica oral estable según las reivindicaciones 8 a 11 en donde la capa de recubrimiento entérica comprende además un plastificante.

13. Un proceso para la preparación de una preparación farmacéutica oral estable según la reivindicación 11 en donde el plastificante es citrato de trietilo.

14. Un proceso para la preparación de una preparación farmacéutica oral estable según las reivindicaciones 8-13 en donde la capa de recubrimiento entérica comprende además un agente antiadherente.

15. Una preparación galénica en forma de cápsulas, comprimidos, comprimidos oblongos o pastillas que contiene la preparación farmacéutica oral estable según las reivindicaciones 1 a 7.

16. Uso de una preparación según las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un medicamento para la inhibición de la secreción de ácido gástrico y para el tratamiento o prevención de úlcera duodenal, úlcera ventricular, gastritis, irritación del estómago producida por hiperacidez o medicamentos, úlceras producidas por Helicobacter pilori, para el tratamiento o prevención del glaucoma, psoriasis, infecciones víricas, afecciones por el aumento de la permeabilidad a iones cloruro, síntomas de pirosis, enfermedad de reflujo gastroesofágico, disfasia, trastornos de las vias respiratorias, dolor de pecho no cardiaco, fibrosis cistica, apnea y ronquidos, alergias, nauseas y vómitos posoperatorios, trastornos abdominales inferiores, ronquidos y sueño diurno, manifestaciones patológicas inducidas por radicales libres, cáncer o profilaxis de enfermedades cancerosas.