NUEVA FORMA CRISTALINA DE 5-HIDROXI-1-METILHIDANTOINA.

La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona (en lo sucesivo denominada 5-hidroxi-1-metilhidantoína). Técnica anterior Se sabe que la 5-hidroxi-1-metilhidantoína es útil como regulador del crecimiento de plantas (patente japonesa abierta a consulta por el público nº Sho 57-114578), agente hipoglucémico, diurético (patente japonesa abierta a consulta por el público nº Sho-60-188373), agente hipolipemiante (patente japonesa abierta a consulta por el público nº Sho-62-45525), agente para mejorar la función renal (patente japonesa abierta a consulta por el público nº Hei-03- 72463), agente de eliminación de oxígeno activo y de radicales libres (patente japonesa abierta a consulta por el público nº Hei-09-227377), agente terapéutico para vasculitis intratable (patente japonesa abierta a consulta por el público nº 2000-212083), agente para hipoalbuminemia (patente japonesa abierta a consulta por el público nº 2002- 241283), y un procedimiento para producir el compuesto se divulga en las patentes japonesas abiertas a consulta por el público nº Sho-57-114578, Sho-60-188373 y Sho-61-122275. En el procedimiento para la producción divulgado en las gacetas mencionadas anteriormente la 5-hidroxi-1-metilhidantoína se recristaliza en acetato de etilo. Cuando las muestras que se recristalizaron en disolventes orgánicos, tales como acetato de etilo, acetonitrilo, acetona, una mezcla de etanol y hexano, una mezcla de tetrahidrofurano y cloroformo etc., se analizaron por medio de espectrofotometría de infrarrojos o el procedimiento de difracción en polvo de rayos X, todos los casos dieron la misma forma cristalina y se cree que no hay una forma polimórfica cristalina de 5-hidroxi-1-metilhidantoína. Como resultado de los análisis del disolvente residual en la forma cristalina obtenida mediante recristalización en acetona, se detectaron aproximadamente 1.300 a 1.700 ppm de acetona como disolvente residual. En tales circunstancias se realizaron investigaciones de un procedimiento de eliminar el disolvente residual usando secado por calentamiento, secado por procedimiento de liofilización o similares, pero su eliminación no ha tenido éxito. En cuanto a los compuestos usados como fármacos, se prefiere que el disolvente residual tóxico sea lo más pequeño posible. Especialmente en pacientes que sufren insuficiencia renal, los productos residuales y las sustancias tóxicas no se excretan sino que se acumulan en el cuerpo debido a la alteración de las funciones renales y, por tanto, el disolvente residual tóxico o similar tiene que ser lo menos posible en los fármacos como los usados para la insuficiencia renal. No obstante, como se ha mencionado anteriormente, cuando la 5-hidroxi-1- metilhidantoína se recristaliza en un disolvente orgánico como acetona o acetato de etilo queda una cantidad considerable de disolvente para recristalización y, por tanto, no se prefiere como material para fármacos, en particular para fármacos para insuficiencia renal, de los que se exige que sean muy seguros. De acuerdo con esto ha habido una demanda para obtener un producto puro que no contenga sustancialmente disolvente residual. Divulgación de la invención ES 2 367 483 T3 Hasta ahora, la 5-hidroxi-1-metilhidantoína se ha recristalizado en un disolvente orgánico, tal como acetona o acetato de etilo. El motivo es que, dado que el compuesto es muy hidrosoluble, su recristalización en agua ha sido contraria a los conocimientos habituales. No obstante, como resultado de varias investigaciones para la preparación del producto puro de 5-hidroxi-1-metilhidantoína que es más adecuado como fármaco, los presentes inventores han descubierto que cuando sólo se usa la mitad de agua de la cantidad de 5-hidroxi-1-metilhidantoína es posible la recristalización y dicha recristalización ha tenido éxito a la hora de preparar un producto puro en el que no quede sustancialmente nada de disolvente orgánico. Como se ha mencionado anteriormente, ya se ha confirmado que la 5-hidroxi-1-metilhidantoína obtenida mediante recristalización en varios disolventes orgánicos tiene la misma forma cristalina (en lo sucesivo cristales en forma I). No obstante, ahora, como resultado del análisis de espectrofotometría en infrarrojos y de la difracción el polvo de rayos X, se ha descubierto que los cristales obtenidos mediante recristalización en agua en una síntesis a gran escala están en una forma cristalina nueva (en lo sucesivo cristales en forma II) que son diferentes a los en cristales en forma I convencionales. Los cristales en forma II nuevos no sólo carecen de cantidades sustanciales de disolvente orgánico residuales, sino que también tienen características preferidas en su fabricación, tales como que tiene suficiente estabilidad, su densidad aparente es alta, lo que es ventajoso a la hora de fabricar preparaciones farmacéuticas, y su propiedad de adhesivo es baja. Un objeto de la presente invención es proporcionar una nueva forma cristalina de 5-hidroxi-1-metilhidantoína que contenga sustancialmente nada de disolvente orgánico residual, siendo muy segura como fármaco y siendo adecuada para la producción y su fabricación en preparaciones 2 farmacéuticas. La presente invención se refiere a una nueva forma cristalina de 5-hidroxi-1-metilhidantoína en la que no haya sustancialmente ningún residuo de disolvente orgánico. En el presente documento, la expresión sustancialmente ningún residuo de disolvente orgánico significa que el disolvente orgánico no es mayor al límite de detección (1 ppm) cuando la medición se lleva a cabo de acuerdo con un procedimiento convencional para la medición del disolvente orgánico residual, tal como cromatografía de gases mencionada en la Procedimiento de Prueba para Disolventes Residuales de la Farmacopea Japonesa (14 edición). Breve descripción de las figuras La figura 1 es un ejemplo de espectro de absorción en infrarrojos de los cristales de forma II de 5-hidroxi-1metilhidantoína de la presente invención, medido mediante un procedimiento de disco de bromuro de potasio en espectrofotometría de infrarrojos usando un espectrofotómetro de infrarrojos con transformada de Fourier. La figura 2 es un ejemplo de espectro de absorción en infrarrojos de los cristales de forma I de 5-hidroxi-1metilhidantoína que es una forma de cristal conocida, medido mediante un procedimiento de disco de bromuro de potasio en espectrofotometría de infrarrojos usando un espectrofotómetro de infrarrojos con transformada de Fourier. La figura 3 es un ejemplo de patrón de difracción de rayos X de los cristales de forma II de 5-hidroxi-1metilhidantoína de la presente invención, medido mediante un procedimiento de difracción de polvo de rayos X. La figura 4 es un ejemplo de patrón de difracción de rayos X de los cristales de forma I de 5-hidroxi-1metilhidantoína que es una forma de cristal conocida, medido mediante un procedimiento de difracción de polvo de rayos X. Mejor modo para llevar a cabo la invención ES 2 367 483 T3 La nueva forma cristalina (cristales de forma II) de 5-hidroxi-1-metilhidantoína de la presente invención se pueden fabricar de acuerdo con el siguiente procedimiento de recristalización. Por tanto, la 5-hidroxi-1-metilhidantoína de cristales de forma I fabricados mediante el procedimiento de fabricación conocido divulgado en las gacetas mencionadas con anterioridad se disuelve en agua y se recristaliza tras lo cual se pueden preparar los cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilhidantoína. Dado que la 5-hidroxi-1-metilhidantoína es muy hidrosoluble, la proporción entre 5-hidroxi-1-metilhidantoína y agua, que es un disolvente de recristalización, es, preferentemente, de aproximadamente 2:1 (en peso), aunque la proporción puede aumentarse o disminuirse de forma adecuada. En la recristalización, a la 5-hidroxi-1-metilhidantoína se añade la cantidad adecuada de agua, seguido de calentamiento a aproximadamente 50 ºC o más, para disolverla y, después, la solución se enfría para precipitar los cristales, tras lo cual se obtienen cristales de forma II. Los cristales de forma II de la presente invención son una forma de cristal que no se produce en la recristalización en otros disolventes orgánicos que no sean agua. Los cristales de forma I convencionales obtenidos mediante recristalización en disolventes orgánicos tales como acetona y acetato de etilo y los cristales de forma II obtenidos mediante recristalización en agua se pueden distinguir mediante espectro de absorción de infrarrojos o difracción de rayos X. Un procedimiento para medir el espectro de absorción de infrarrojos es un procedimiento de uso frecuente como prueba de confirmación para fármacos y, por ejemplo, se puede llevar a cabo de acuerdo con la espectrofotometría de infrarrojos mencionada en la Farmacopea Japonesa... [Seguir leyendo]

1.- Cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona que tienen un patrón de difracción de rayos X que muestra los picos principales de los ángulos de difracción 2 en 15,2 ± 0,2, 18,0 ± 0,2, 23,7 ± 0,2, 25,4 ± 0,2 y 29,9 ± 0,2°, cuando se miden mediante el procedimiento de difracción de polvo de rayos X. 2.- Los cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona de acuerdo con la reivindicación 1, que tienen un patrón de difracción de rayos X que muestra además picos principales de los ángulos de difracción 2 en 16,0 ± 0,2, 21,9 ± 0,2, 29,2 ± 0,2 y 36,0 ± 0,2°, cuando se miden mediante el procedimiento de difracción de polvo de rayos X. 3.-Los cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que contienen no más de 1 ppm del disolvente orgánico residual. 4.- Un fármaco para insuficiencia renal que contiene cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, como ingrediente eficaz. 5.- Un procedimiento de producción de los cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona que se caracteriza por usar agua como disolvente para la recristalización. 6.- El procedimiento de producción de acuerdo la reivindicación 5, en el que la recristalización se lleva a cabo usando la mitad de agua (proporción en peso) que la cantidad de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona. 7.- Preparación farmacéutica que comprende los cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo o diluyente farmacéutico adecuado. 8.- Uso de cristales de forma II de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,4-diona de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la insuficiencia renal. 9 ES 2 367 483 T3 ES 2 367 483 T3 11