Procedimiento para la producción de 5-hidroxi-1-metilhidantoína.

Un procedimiento para la produccion de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2,

4-diona, caracterizado porque se hidroliza un producto bromado de 1-metilhidantoina.

Procedimiento para la produccion de 5-hidroxi-1-metilhidantoina.

Campo técnico La presente invencion se refiere a un procedimiento para producir 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2, 4-diona (a partir de 5 ahora, mencionado como 5-hidroxi-1-metilhidantoina) .

Técnica antecedente Se ha sabido que la 5-hidroxi-1-metilhidantoina es util como regulador del crecimiento vegetal (patente japonesa abierta a inspeccion publica Nº Sho-57-114578) , agente hipoglucemico, diuretico (patente japonesa abierta a inspeccion publica Nº Sho-60-188373) , agente hipolipemico (patente japonesa abierta a inspeccion publica Nº Sho

62. 45525) , agente de mejora para la funcion renal (patente japonesa abierta a inspeccion publica Nº Hei-03-72463) , agente eliminador para el oxigeno activo y los radicales libres (patente japonesa abierta a inspeccion publica Nº Hei09-227377) , agente terapeutico para vasculitis resistente a tratamiento (patente japonesa abierta a inspeccion publica Nº 2000-212083) , agente para la hipoalbuminemia (patente japonesa abierta a inspeccion publica Nº 2002241283) , etc. y se describe un procedimiento para producir el compuesto en las patentes japonesas abiertas a inspeccion publica Nº Sho-57-114578, Sho-60-188373 y Sho-61-122275.

La 5-hidroxi-1-metilhidantoina puede fabricarse por procedimientos de fabricacion conocidos mencionados en las gacetas de patentes mencionadas anteriormente. El procedimiento de fabricacion conocido es un procedimiento en el que se hace reaccionar alquil ester del acido glioxilico con N-metilurea. Como se producen compuestos tanto 1metilo como 3-metilo por dicho procedimiento, es necesario separarlos.

Divulgación de la invención De acuerdo con el procedimiento de la presente invencion en el que se hidroliza un producto bromado de 1metilhidantoina, solamente se produce compuesto 1-metilo por lo cual existe la ventaja de que las etapas de fabricacion pueden simplificarse y el rendimiento es elevado. Es muy facil hidrolizar la 1-metilhidantoina bromada, por ejemplo, la 1-metilhidantoina bromada se disuelve en agua seguido de agitacion durante aproximadamente una hora a temperatura ambiente. En la hidrolisis, se producir bromuro de hidrogeno como subproducto y, cuando queda bromuro de hidrogeno en la solucion acuosa, se produce un equilibrio entre la 1-metilhidantoina bromada y la 5hidroxi-1-metilhidantoina por lo cual, como resultado, disminuye el rendimiento de 5-hidroxi-1-metilhidantoina que es compuesto pretendido. Por lo tanto, se prefiere que la hidrolisis se realice junto con la eliminacion del bromuro de hidrogeno resultante. Como medio para la eliminacion de bromuro de hidrogeno, puede ponerse como ejemplo un procedimiento que usa un eliminador de bromuro de hidrogeno y un procedimiento que usa una resina de intercambio anionico, y se prefiere usar un procedimiento que usa un eliminador de bromuro de hidrogeno en vista de los costes y el trabajo. Un ejemplo del eliminador de bromuro de hidrogeno es un compuesto epoxi representado por la siguiente formula (I) .

[En la formula, R es un grupo alquilo inferior que puede sustituirse con uno o mas grupos hidroxilo.]

En el sustituyente de la formula (I) mencionada anteriormente, el alquilo inferior es preferiblemente un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 carbonos, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, hexilo, isohexilo y dimetilbutilo. El grupo alquilo inferior mencionado anteriormente puede estar sustituido con uno o mas grupos hidroxilo. Son ejemplos especificos oxido de propileno, oxido de 1, 2-butileno y glicidol.

En la fabricacion de una 1-metilhidantoina bromada, se anade 1-metilhidantoina a un disolvente calentado apropiado tal como acido acetico, 1, 2-dicloroetano, cloroformo, diclorometano o acetato de etilo, y se broma usando un agente de bromacion tal como bromo. Cuando se realiza la bromacion por goteo de bromo, la temperatura de reaccion y el tiempo de reaccion pueden establecerse apropiadamente dependiendo del disolvente. En cuando al disolvente, se 45 prefiere usar acetato de etilo en vista de la seguridad.

La 5-hidroxi-1-metilhidantoina preparada por el procedimiento de la presente invencion se usa como material de farmaco y por tanto puede prepararse en preparaciones farmaceuticas por una combinacion con vehiculos o diluyentes farmaceuticos adecuados. El compuesto puede formularse por cualquiera de los procedimientos convencionales para proporcionar preparaciones, tales como para administraciones orales (por ejemplo, comprimidos, capsulas, polvos o liquidos) y para administraciones parenterales (por ejemplo, para administraciones subcutaneas, intravenosas, intramusculares, intrarrectales e intranasales) . En la formulacion en las preparaciones, el compuesto puede usarse en forma de su sal farmaceuticamente aceptable, y tambien puede usarse de forma exclusiva o combinada con otros ingredientes farmaceuticamente activos.

En el caso de preparacion para administracion oral, el compuesto como tal o junto con excipientes usados habitualmente tales como aditivos adecuados (por ejemplo, lactosa, manitol, almidon de maiz, almidon de patata o citrato potasico) se mezcla con aglutinantes tales como un derivado de celulosa (por ejemplo, celulosa cristalina o hidroxipropilcelulosa) , goma arabiga, almidon de maiz o gelatina, agentes disgregantes tales como almidon de maiz, almidon de patata o carboximetilcelulosa de calcio, agentes lubricantes tales como talco o estearato de magnesio, y otros, incluyendo agentes formadores de volumen, agentes humectantes, tampones, conservantes, perfumes y similares para dar comprimidos, polvos diluidos, granulos o capsulas. Tambien es posible, dependiendo del tipo de enfermedad y la clase de paciente, preparar las preparaciones farmaceuticas que son diferentes a las que ya se han mencionado y son adecuadas para terapia, tales como, por ejemplo, inyecciones, jarabes, supositorios, inhalaciones, preparaciones en aerosol, gotas oculares o medicinas para uso externo (por ejemplo, pomadas, geles o cataplasmas) .

La dosis preferida del compuesto puede variar dependiendo de lo que se va a administrar al paciente, la forma de la preparacion, el procedimiento de administracion, el plazo para la administracion, etc. y, para conseguir un efecto deseado, habitualmente pueden darse 20-3.000 mg por dia, preferiblemente 50-2.000 mg por dia a adultos en general por via oral. En el caso de una administracion parenteral tal como por inyeccion, se prefiere administrar un nivel de 1/3 a 1/10 de la dosis dada anteriormente por via oral.

La presente invencion se ilustrara mas especificamente con referencia a los Ejemplos que se muestran mas abajo aunque la presente invencion no esta limitada por los mismos de ningun modo.

Ejemplos En los siguientes Ejemplos, se describira un ejemplo de procedimiento para la produccion de 5-hidroxi-1metilhidantoina de la presente invencion en mas detalle. A proposito, en los siguientes ejemplos, las mediciones se realizaron usando los siguientes instrumentos. El punto de fusion se midio usando un aparato de medicion del punto de fusion (Yamato Kagaku) de tipo MP-21. El espectro de resonancia magnetica nuclear (1H RMN) se midio por un aparato de resonancia magnetica nuclear (Bruker) de tipo ARX-500 usando TMS (δ = 0) como sustancia de patron interno.

Ejemplo 1

Procedimiento para la produccion de 5-hidroxi-1-metilhidantoina usando 1-metilhidantoina bromada 1) Bromacion de 1-metilhidantoina Se anadio 1-metilhidantoina (230 kg) a 920 litros de acetato de etilo, se anadieron gota a gota 329 kg de bromo al mismo durante 10 horas con calentamiento para mantener la temperatura de la solucion de reaccion de 65 a 80º C, y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 0, 5 horas. Despues de confirmar la desaparicion de 1metilhidantoina mediante HPLC, el disolvente se evaporo al vacio hasta que el volumen restante llego a ser de aproximadamente 460 litros. Al residuo se anadieron 460 litros de tolueno y la mezcla se concentro de nuevo al vacio hasta que el volumen restante llego a ser de aproximadamente 460 litros. Dicha operacion se realizo dos veces para eliminar azeotropicamente el agua residual, se anadieron 230 litros de tolueno a la misma y la mezcla se dejo en reposo a temperatura ambiente durante 12 horas. La 1-metilhidantoina bromada que precipito de la misma se retiro por filtracion para dar 374 kg de cristales humedos.

Punto de fusion: 133-136º C

1H RMN (acetona-d6) δ: 2, 93 (s, 3H) , 6, 39 (s, 1H)

2) Sintesis... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la produccion de 5-hidroxi-1-metilimidazolidin-2, 4-diona, caracterizado porque se hidroliza un producto bromado de 1-metilhidantoina.

2. El procedimiento de la reivindicacion 1, en el que la hidrolisis se realiza en presencia de un compuesto epoxi de formula (I) :

en la que R es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o mas grupos hidroxilo.

3. El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que R en el compuesto epoxi de formula (I) es un grupo alquilo C1-6.

4. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que R en el compuesto epoxi de formula (I) es metilo.

5. El procedimiento de la reivindicacion 3, en el que R en el compuesto epoxi de formula (I) es etilo.

6. El procedimiento de la reivindicacion 2, en el que R en el compuesto epoxi de formula (I) es un grupo hidroxialquilo C1-6.

7. El procedimiento de la reivindicacion 6, en el que R en el compuesto epoxi de formula (I) es hidroximetilo.