Derivado de benciloxipropilamina.

Un compuesto, que es un derivado de benciloxipropilamina de fórmula (I) o una sal o hidrato farmacéuticamenteaceptable del mismo:

en la que

R1a y R1b son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C1-4 ó trifluorometilo;

R2 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o difenilmetilo;

R3 es H, alquilo C1-4 o acetoximetilo; y

R4 se selecciona entre pirazinilo, quinolilo y los siguientes (a)-(h):

(a) piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, piperidinilo, carboximetilo, t-butoxicarbonilo, tbutoxicarbonilmetilo

o amino;

(b) piperidinilamino opcionalmente sustituido con t-butoxicarbonilo;

(c) piperidinilmetilo opcionalmente sustituido con carboxi o t-butoxicarbonilo;

(d) piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4,halógeno, hidroxi, oxi, amino, carboxi y bencilo;

(e) alquilo C1-4 sustituido con piridilo, carboxi, oxipiridilo, amino o t-butoxicarbonilamino;

(f) alquenilo C2-4 sustituido con piridilo u oxipiridilo;

(g) fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxi, carboxi, etoxicarbonilo,halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con piperidinilo, pirrolidinilo, amino, halógeno o t20butoxicarbonil amino, y amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-4 ó t-butoxicarbonilo; y

(h) ciclohexilo sustituido con amino o t-butoxi carbonilamino.

Derivado de benciloxipropilamina

Campo técnico

La presente invención se refiere a un nuevo derivado de benciloxipropilamina y a una sal y a un hidrato 5 farmacéuticamente aceptable del mismo y también se refiere a un agente farmacéutico que contiene dicho compuesto como un ingrediente eficaz

Antecedentes de la técnica La taquiquinina es un nombre general para un grupo de péptidos que tienen estructuras similares y, en los mamíferos, la sustancia P (SP) , la neuroquinina A (NKA) y la neuroquinina B (NKB) son los representativos. Son 10 neuropéptidos ampliamente distribuidos en los organismos vivos y la sustancia en la que la función fisiológica se estudió de forma más eficaz es una sustancia P. La sustancia P es un péptido que comprende 11 aminoácidos y muestra una acción hipotensora, una acción de contracción de los músculos lisos, una acción de promoción de la secreción de saliva, una acción de excitación de las neuronas, una acción de inducción de la reacción al dolor. Se ha conocido que se relaciona con diversas enfermedades tales como la enfermedad digestiva, enfermedad neurológica, 15 enfermedad respiratoria y se ha sugerido que participa de forma particularmente profunda en la inflamación, alergia, síndrome carcinoide, dolor crónico, dolor de cabeza, enfermedad de Crohn, depresión, náuseas, etc. Por consiguiente, un antagonista de la taquiquinina tal como la sustancia P es útil como producto farmacéutico tal como un agente antiinflamatorio, un agente para las enfermedades alérgicas, un analgésico, un antiemético, un agente para el síndrome del intestino irritable, un agente para las enfermedades de la piel, un agente para las enfermedades vasoespásticas, un agente para las enfermedades isquémicas cerebrales, un antidepresivo, un agente antiansiedad, un agente para las enfermedades autoinmunes, un relajante muscular y un antiespasmódico.

Se han desarrollado y se han informado diversos compuestos anti-taquiquinina con un fin de desarrollo de los agentes terapéuticos para las enfermedades que se han mencionado anteriormente en las que participa la taquiquinina. Sin embargo, existen problemas en su farmacocinética tales como una transferencia indeseable a la 25 sangre y su seguridad a través de la que se han solicitado los compuestos de anti-taquiquinina que tienen nuevas estructuras. Por ejemplo, en Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters, 13, 437-442 (2003) se informan los derivados de benciloxifenetilpiperazina en los que una estructura parcial de los mismos es similar a la estructura de los compuestos de la presente invención. Sin embargo, son los compuestos que tienen una estructura claramente diferente de los derivados de benciloxipropilamina de la presente invención que son moléculas lineales sin esqueleto de piperazina.

El documento WO 00/48987 desvela los derivados sustituidos de 3-fenoxi y 3-fenilalcoxi-2-fenil propilamina de una fórmula general (1) que son eficaces como un compuesto farmacéuticamente activo. La fórmula (1) incluye derivados de benciloxipropilamina, pero no incluye los compuestos que tienen un grupo carbonilo en el átomo de N de la propilamina.

El documento EP-A-1293506 describe los compuestos de 1- (1- (hetero) aril-1-perhidroxialquilmetil) -piperazina antagonistas del receptor de taquiquinina de fórmula Además, el documento WO 93/01160 desvela los compuestos farmacéuticamente activos de la fórmula muy general Q-C (R3) (NR1R2) -C (X) (Y) -Z-R4 que tienen una amplia variedad de acciones y que incluyen, dentro de la definición 40 genérica de la fórmula, los compuestos de benciloxi (sustituido) etilamina.

Divulgación de la Invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto nuevo que es útil como un agente antitaquiquinina que tiene unas propiedades farmacocinéticas excelentes.

Los presentes inventores han llevado a cabo estudios intensivos de los derivados de benciloxipropilamina y, como 45 resultado, han descubierto que un nuevo derivado de 2-fenilbenciloxipropilamina representado mediante la siguiente fórmula (I) tiene una excelente acción anti-sustancia P y es útil como un agente farmacéutico, con lo que han conseguido la presente invención.

El derivado de benciloxipropilamina de la presente invención es un fuerte antagonista de los receptores de taquiquinina que tiene una estructura nueva. Presenta una propiedad farmacocinética preferente de una buena transferencia en la sangre, un periodo largo de vida media en la sangre y una excelente transferencia en el sistema nervioso central (SNC) en un ensayo farmacocinético en la sangre y un ensayo de transferencia en el SNC por administración oral a cobayas, por la que tiene una utilidad deseable como un agente farmacéutico.

Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 es un ejemplo del resultado que muestra la transferencia del compuesto de la presente invención en el 10 SNC cuando se administra a cobayas por vía oral.

Mejor modo de llevar a cabo la invención La presente invención se refiere a un compuesto, que es un derivado de benciloxipropilamina de fórmula (I) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R1a y R1b son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C1-4 ó trifluorometilo; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o difenilmetilo; R3 es H, alquilo C1-4 o acetoximetilo; y R4 se selecciona entre pirazinilo, quinolilo y los siguientes (a) - (h) :

(a) piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, piperidinilo, carboximetilo, t-butoxicarbonilo, tbutoxicarbonilmetilo o amino;

(b) piperidinilamino opcionalmente sustituido con t-butoxicarbonilo;

(c) piperidinilmetilo opcionalmente sustituido con carboxi o t-butoxicarbonilo;

(d) piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, 25 halógeno, hidroxi, oxi, amino, carboxi y bencilo;

(e) alquilo C1-4 sustituido con piridilo, carboxi, oxipiridilo, amino o t-butoxicarbonilamino;

(f) alquenilo C2-4 sustituido con piridilo u oxipiridilo;

(g) fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxi, carboxi, etoxicarbonilo,

halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con piperidinilo, pirrolidinilo, amino, halógeno o t30 butoxicarbonil amino, y amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-4 ó t-butoxicarbonilo; y

(h) ciclohexilo sustituido con amino o t-butoxi carbonilamino.

También, se proporciona un agente farmacéutico que contiene al compuesto de la presente invención en forma de un ingrediente eficaz.

Además, la presente invención proporciona el presente compuesto o una composición que lo comprende para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una afección frente a la que es eficaz un agente antiinflamatorio, un agente para las enfermedades alérgicas, un analgésico, un antiemético, un agente para el síndrome del intestino irritable, un agente para las enfermedades de la piel, un agente para las enfermedades vasoespásticas, un agente para las enfermedades isquémicas cerebrales, un antidepresivo, un agente antiansiedad, un agente para las enfermedades autoinmunes, un relajante muscular o un antiespasmódico.

Las realizaciones preferentes son como se han definido en las reivindicaciones dependientes adjuntas.

En los sustituyentes para la fórmula anterior (I) , alquilo C1-4 es preferentemente un grupo alquilo lineal o ramificado tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.

Alcoxi C1-4 es preferentemente un grupo alcoxi lineal o ramificado tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi y butiloxi.

Alquenilo C2-4 es preferentemente un grupo alquenilo lineal o ramificado tal como vinilo, alilo, propenilo, isopropenilo, 1-butenilo y 2-butenilo.

Los compuestos preferentes de la presente invención se proporcionan como sigue a continuación.

N-[3- (3, 5-Bis (trifluorometil) benciloxi) -2-fenilpropil]-1-metilpiperidina-4-carboxamida [Compuesto 1] Hidrocloruro de N-[3- (3, 5-bis (trifluorometil) benciloxi) -2- (4-fluorofenil) propil]-1-metilpiperidina-4-carboxamida [Compuesto 2] N-[3- (3, 5-Bis (trifluorometil) benciloxi) -2-fenilpropil]-1-isopropil piperidina-4-carboxamida [Compuesto 3] Hidrocloruro de N-[3- (3, 5-bis (trifluorometil) benciloxi) -2-fenilpropil]piperidina-4-carboxamida [Compuesto 4] Hidrocloruro de N-[3- (3, 5-bis (trifluorometil) benciloxi) -2- (4-fluorofenil) propil]piperidina-4-carboxamida [Compuesto 5] N-[3- (3, 5-Bis (trifluorometil) benciloxi) -2- fenilpropil]isonicotinamida [Compuesto 6] N-[3- (3, 5-Bis (trifluorometil) benciloxi) -2- (4-fluorofenil) propil]isonicotinamida [Compuesto 7] N-[3- (3, 5-Bis... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto, que es un derivado de benciloxipropilamina de fórmula (I) o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que R1a y R1b son cada uno independientemente H, halógeno, alquilo C1-4 ó trifluorometilo; R2 es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno o difenilmetilo; R3 es H, alquilo C1-4 o acetoximetilo; y R4 se selecciona entre pirazinilo, quinolilo y los siguientes (a) - (h) :

(a) piperidinilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-4, piperidinilo, carboximetilo, t-butoxicarbonilo, tbutoxicarbonilmetilo o amino;

(b) piperidinilamino opcionalmente sustituido con t-butoxicarbonilo;

(c) piperidinilmetilo opcionalmente sustituido con carboxi o t-butoxicarbonilo;

(d) piridilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre alquilo C1-4, alcoxi C1-4, 15 halógeno, hidroxi, oxi, amino, carboxi y bencilo;

(e) alquilo C1-4 sustituido con piridilo, carboxi, oxipiridilo, amino o t-butoxicarbonilamino;

(f) alquenilo C2-4 sustituido con piridilo u oxipiridilo;

(g) fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre hidroxi, carboxi, etoxicarbonilo,

halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con piperidinilo, pirrolidinilo, amino, halógeno o t20 butoxicarbonil amino, y amino opcionalmente sustituido con uno o dos alquilo C1-4 ó t-butoxicarbonilo; y

(h) ciclohexilo sustituido con amino o t-butoxi carbonilamino.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1a y R1b son trifluorometilo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R1a y R1b están en las posiciones 3 y 5 del grupo bencilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es fenilo.

5. El compuesto de la reivindicación 3, en el que R2 es fluorofenilo.

6. El compuesto de la reivindicación 4 ó 5, en el que R3 es H.

7. El compuesto de la reivindicación 4 ó 5, en el que R3 es metilo.

8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es amida del ácido N-[3- (3, 5bis (trifluorometil) benciloxi) -2- (4-fluorofenil) propil]-1-oxiisonicotínico.

9. Un agente farmacéutico que contiene el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 como un ingrediente eficaz.

10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 ó una composición que lo comprende, para uso en un procedimiento de tratamiento en el que es eficaz como un agente antiinflamatorio, un agente para enfermedades alérgicas, un analgésico, un antiemético, un agente para el síndrome del intestino irritable, un agente para las enfermedades de la piel, un agente para las enfermedades vasoespásticas, un agente para las enfermedades isquémicas cerebrales, un antidepresivo, un agente antiansiedad, un agente para enfermedades autoinmunes, un relajante muscular o un antiespasmódico.

11. El compuesto o la composición para uso de la reivindicación 10, en el que es eficaz como un antiemético.