Procedimiento para la preparación de lactosa que contiene exclusivamente monohidrato de alfa-lactosa,

caracterizado porque una mezcla de lactosa que no contiene exclusivamente monohidrato de alfa-lactosa se expone a una humedad relativa del aire de al menos 85 % de r.F. por un espacio de tiempo de al menos 4 horas a una temperatura de 20ºC a 40ºC, y porque después de la etapa de acondicionamiento la lactosa se somete a una etapa de secado a una humedad del aire inferior a 20% de r.F. bajo incremento de la temperatura por un espacio de tiempo de al menos 1 hora, presentando la lactosa que contiene monohidrato de alfa-lactosa presenta un calor de desorción inferior a 60 J/g

La invención se refiere a un procedimiento para la pasivación energética de superficie de la lactosa, la cual en la preparación de polvos para inhalación se debe emplear como coadyuvante, así como a la utilización de estos materiales de soporte optimizados en la preparación de polvos para inhalación.

Antecedentes de la invención 5

Los ínhalativos en forma de polvo, como se pueden preparar según el estado actual de la técnica (por ejemplo documento DE-A-179 22 07), junto a la estabilidad química del principio activo y de la composición del medicamento deben presentar, como tales, sobre todo también propiedades físicamente constantes. Por ello se entiende, de manera directa, que las propiedades aerosol en lo referente a su comportamiento aerodinámico (por ejemplo tamaño aerodinámico de las partículas) deben permanecer constantes. Esto condiciona a que, tanto para el principio activo 10 micronizado como también para los coadyuvantes empleados en el producto, éstos se deben emplear en su forma fisico-química más estable. En este caso, desde el punto de vista termodinámico, para la lactosa significa que esto se cumple cuando bajo condiciones normales ésta se presenta en forma de monohidrato de alfa-lactosa. Esto es valido en especial medida para el ordenamiento cristalino de la superficie de las partículas.

Es conocido, que en el caso de la molienda de sustancias orgánicas, por la fuerte entrada de energía mecánica se 15 pueden originar porciones amorfas o, respectivamente, desde variaciones de la estructura cristalina hasta modificaciones termodinámica más inestables.

Además de esto, es conocido que la lactosa se puede presentar en diversas formas (Coenraad F. Lerk, Physikalisch-pharmazeutische Eigenschaften von Lactose, Pharmazie in unserer Zeit, 16, 1987, nº 2; 39-46).

Por ejemplo, durante la molienda de lactosa o en el caso de cualquier carga mecánica la lactosa que se origina se 20 puede recristalizar de nuevo mediante procedimientos técnicos conocidos (por ejemplo documentos WO 92/18110 o WO 95/05805). Sin embargo, estos procedimientos presentan el fallo de que exclusivamente se puede conseguir la degradación de las porciones amorfas, como las que se forman después de los procedimientos de micronización. Estos procedimientos, sin embargo, no condicionan obligatoriamente la degradación de la beta-lactosa, la cual se puede originar igualmente en este procedimiento de acondicionamiento, así como en el caso de la molienda de lactosa a nivel 25 industrial hasta un intervalo de tamaños de grano con un valor x50> 10 µm. Porciones termodinámicamente inestables tales como, por ejemplo, la beta-lactosa, aun cuando sólo se presentan en la superficie de la lactosa, representan un factor que puede influir negativamente, por ejemplo sobre la estabilidad a largo plazo y la estabilidad al almacenamiento.

Es por tanto objeto de la presente invención poner a disposición un procedimiento, por el cual las porciones existentes de lactosa termodinámicamente más inestables, especialmente porciones de beta-lactosa, se puedan transformar sobre 30 la superficie de la lactosa cristalina en alfa-lactosa.

La determinación de beta-lactosa, por ejemplo sobre la superficie de la lactosa cristalina, es analíticamente compleja, sobre todo en pequeñas cantidades de beta-lactosa.

La presente invención tiene por objeto, además, poner a disposición un procedimiento analítico que permita la determinación de las más pequeñas porciones de beta-lactosa también en un cristalizado de lactosa constituido 35 predominantemente por alfa-lactosa.

Descripción de la invención

Sorprendentemente, se encontró que el proceso de recristalización de modificaciones termodinámicamente lábiles de lactosa, adheridas superficialmente a las partículas de lactosa, se podía estructurar de modo que se formara preferentemente lactosa en forma de monohidrato de alfa-lactosa termodinámicamente estable. 40

Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de lactosa que contiene exclusivamente monohidrato de alfa-lactosa, caracterizado porque una mezcla de lactosa que no contiene exclusivamente monohidrato de alfa-lactosa se expone a una humedad relativa del aire de al menos 85% r.F. durante un espacio de tiempo de al menos 4 horas y a una temperatura de 20ºC a 40ºC, y porque después de la etapa de acondicionamiento la lactosa se expone a una etapa de secado a una humedad del aire menor a 20% de humedad 45 residual con incremento de la temperatura durante un espacio de tiempo de al menos 1 hora, presentando la lactosa obtenida, que contiene monohidrato de alfa-lactosa, un calor de desorción inferior a 60 J/g.

Por mezclas de lactosa en el marco de la presente invención se entienden mezclas de lactosa que no contienen exclusivamente monohidrato de alfa-lactosa. Tales mezclas de lactosa son especialmente lactosas que presentan en su superficie estructuras cristalinas no ordenadas. Tales mezclas de lactosa se producen, por ejemplo, cuando la lactosa 50 se somete a un proceso de molienda. En un proceso de molienda de este tipo, por la introducción de energía se destruye una estructura cristalina de la lactosa inequívocamente definida, existente eventualmente con anterioridad, de modo que se llega a la aparición de diferentes modificaciones, en parte amorfas, de la lactosa. Por mezclas de lactosa en el sentido de la presente invención se entienden, además, lactosas que contienen la lactosa en forma de beta-lactosa. 55

Las mezclas corrientes de lactosa que se emplean en el procedimiento conforme a la invención son también, por ejemplo, aquellas que se ofrecen comercialmente por un gran número de fabricantes. Cabe citar en este caso, por ejemplo las siguiente calidades de lactosa molidas de la sociedad Meggle (por ejemplo Granulac 70, Granulac 140, Granulac 200, Granulac 230, Sorbolac 400), de la sociedad DMV (por ejemplo Pharmatose150M, Pharmatose 200M, Respitose 200M, Pharmatose 350M), o también de la sociedad Borculo (por ejemplo Lactochem Powder, Lactochem 5 Fine Powder, Lactochem Coarse Powder, Lactochem Regular Powder, Lactochem Extra Fine Powder, Lactochem Super Fine Powder). Ejemplos de calidades tamizadas, adquiribles comercialmente, que se pueden emplear como mezclas de lactosa en el procedimiento conforme a la invención, se pueden adquirir de la sociedad Meggle (por ejemplo Sacchelac 80, Sperolac 100, Inhalac 70, Inhalac 120, Inhalac 230), de la sociedad DMV (por ejemplo Pharmatose 125, Pharmatose 325M), o también de la sociedad Borculo (por ejemplo Lactochem Coarse Crystals, Lactochem Crystals, Lactochem 10 Fine Crystals, Lactochem Extra Fine Crystals).

En una forma de ejecución preferida del procedimiento conforme a la invención, la mezcla de lactosa se expone durante un espacio de tiempo de al menos 6 horas, de modo particularmente preferido al menos 12 horas, mayormente preferido al menos 18 horas a la citada humedad relativa.

En el marco del procedimiento conforme a la invención la actuación de la humedad tiene lugar preferentemente a una 15 temperatura de 25-35ºC, por ejemplo a 25ºC, 30ºC o 35ºC.

En una forma de ejecución preferida del procedimiento conforme a la invención, la mezcla de lactosa se expone a una humedad relativa de al menos 90% de r.F (humedad relativa), de modo particularmente preferido de al menos 93% de r.F.

Por humedad relativa (r.F.), en conformidad con el estado actual de la técnica y también en el marco de la presente 20 invención, se entiende el cociente entre la presión parcial del vapor de agua y la presión del vapor del agua a la temperatura correspondiente.

En formas de ejecución preferidas del procedimiento conforme a la invención se procede además de manera, que

a) la mezcla de lactosa se prepara de tal manera que se forma una superficie del lecho de polvo lo más grande posible, 25

b) la mezcla de lactosa se expone, acto seguido, a las condiciones de la etapa de acondicionamiento conforme a la reivindicación 1;

c) y, después, en la etapa de secado conforme a la reivindicación 1 tiene lugar una reducción de la humedad relativa del aire, a la cual se expone la muestra de lactosa.

Preferentemente, la superficie de polvo sólo se reduce una vez llevadas a cabo las etapas a y b. En este caso, en las 30 etapas del procedimiento la humedad relativa del aire se lleva a un valor inferior al 20% de r.h. o, respectivamente, inferior al 10% de r.h.

Por el procedimiento conforme... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de lactosa que contiene exclusivamente monohidrato de alfa-lactosa, caracterizado porque una mezcla de lactosa que no contiene exclusivamente monohidrato de alfa-lactosa se expone a una humedad relativa del aire de al menos 85 % de r.F. por un espacio de tiempo de al menos 4 horas a una temperatura de 20ºC a 40ºC, y porque después de la etapa de acondicionamiento la lactosa se somete a una etapa de 5 secado a una humedad del aire inferior a 20% de r.F. bajo incremento de la temperatura por un espacio de tiempo de al menos 1 hora, presentando la lactosa que contiene monohidrato de alfa-lactosa presenta un calor de desorción inferior a 60 J/g.

2. Procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque la mezcla de lactosa que no contiene exclusivamente monohidrato de alfa-lactosa se somete a una humedad relativa de al menos 90% de r.F. 10

3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la mezcla de lactosa que no contiene exclusivamente monohidrato de alfa-lactosa

a) se prepara de tal manera que se forme una superficie del lecho de polvos lo más grande posible,

b) se expone acto seguido a las condiciones de la etapa de acondicionamiento citadas en la reivindicación 1;

c) y, después, en la etapa de secado conforme a la reivindicación 1, tiene lugar una reducción de la humedad 15 relativa del aire a la cual se expone la muestra de lactosa.