MEZCLA DE UN AGONISTA DE RECEPTOR DE VAINILLOIDE CON UNA SUSTANCIA INHIBIDORA DE LA REGENERACIÓN NERVIOSA, SU UTILIZACIÓN PARA LA FABRICACIÓN DE UN ANALGÉSICO Y PROCEDIMIENTO DE APLICACIÓN DE ESTE FÁRMACO.

Mezcla de un agonista de receptor de vainilloide con una sustancia inhibidora de la regeneración nerviosa,

dicha sustancia se elige entre los siguientes grupos de sustancias: a) los alcaloides de la vinca, con preferencia la vincristina, la vincristina sulfato, la vinorelbina o la vinflunina; b) las colquicinas y las sustancias similares a la colquicina; c) las cumarinas o dicumaroles

La invención se refiere a una mezcla de un agonista de receptor de vainilloide (nombrado a continuación como “vainilloide”) con una sustancia inhibidora de la regeneración nerviosa (nombrado a continuación como 5 “inhibidor”) y su utilización para la fabricación de un fármaco (nombrado a continuación como “combinación de sustancias”) para el tratamiento del dolor. Estos fármacos pueden administrarse por vía sistémica, regional, tópica o local.

La mezcla de la invención es idónea para prolongar el efecto del agonista de receptor de vainilloide, en especial del receptor de vainilloides de tipo I (p.ej. la resiniferatoxina) para una terapia duradera de cualquier forma 10 de dolor, que se transmita desde las fibras nociceptivas, en especial también de los dolores neurógenos. Además, la combinación de sustancias puede servir para prolongar cualquier otro efecto de los agonistas de receptores de vainilloides, como es la termorregulación u bien prolongar otros efectos conocidos inhibiendo la regeneración de los nervios afectados.

A título ilustrativo se describe a continuación el uso de esta mezcla sobre todo respecto tratamiento de 15 dolores articulares, pero puede aplicarse a cualquier tipo de dolor. Los dolores procedentes de las articulaciones suelen tener su origen en la zona de la cápsula articular o en la zona del hueso adyacente a la articulación. Pueden tomarse en consideración muchas etiologías, p.ej. las formas de afección artrósica o artrítica, la irritación mecánica o de otro tipo de la superficie del hueso adyacente a la articulación, la irritación o la lesión de las estructuras de los ligamentos articulares, las infecciones, los procesos autoinmunes, etc. En todos los casos, que son interesantes en 20 el marco de esta invención, los dolores aparecidos proceden de fibras nerviosas nociceptivas de la zona adyacente a la articulación. Las fibras nerviosas nociceptivas se denominan también fibras C y fibras A-delta. Si se inyecta una sustancia analgésica (p.ej. un anestésico local, un agonista de receptor de vainilloide o morfina) a una articulación afectada, entonces se mitigan los dolores del paciente. De todos modos, las sustancias empleadas actualmente solamente tienen un período de acción limitado, por lo cual los dolores por lo general vuelven a aparecer. 25

Para la terapia de articulaciones afectadas que producen dolor se aplican actualmente los siguientes procedimientos generales:

• fisioterapia/cinesiterapia

• terapia analgésica/antiflogística sistémica (etc.)

• procedimientos analgésicos/antiflogísticos locales (etc.) 30

• procedimientos operativos:

artroscópicos: desbridamiento, limpieza articular, etc.

abiertos/miniabiertos: sustitución de la articulación, refuerzo de la articulación, etc.

En la bibliografía técnica ya se ha propuesto una serie de sustancias conocidas para la terapia de articulaciones dolorosas e inflamadas, en especial: 35

• la inyección de capsaicinas

• el ácido ósmico o sustancias radiactivas, como el tecnecio 99, que producen la sinoviortesis,

• la inyección de anestésicos locales, los preparados de ácido hialurónico (etc.)

• la inyección de antiflogísticos

• la inyección de líquidos de contraste para el diagnóstico de la articulación 40

• enjuague de la articulación para limpiarla

• ablación de los nervios que provocan el dolor por vía química, térmica, eléctrica o quirúrgica lejos de la articulación.

Existe por ejemplo en el procedimiento ya conocido de la sinoviortesis el inconveniente de la destrucción de las estructuras moleculares, en especial la desnaturalización de las proteínas, que en el proceso de la artritis y en parte también en el desarrollo de la artrosis actúan como desencadenantes de la inflamación. De este modo surge 45 una fibrosis de la cápsula articular, que es menos inflamatoria y, por tanto, menos dolorosa. Al mismo tiempo, con la

fibrosis de la articulación que surge a raíz de la sinoviortesis se evita la hiperemia normalmente existente y que también precisa de tratamiento, con lo cual se obtiene también un beneficio terapéutico. Pero, la cicatrización fibrótica posterior a la sinoviortesis puede conducir a una menor movilidad de la articulación así como a una menor producción de líquido sinovial y a la destrucción del cartílago articular. Esta fibrosis no deseada de la cápsula articular debería evitarse y solamente debería impedirse la inervación sensible de la articulación. 5

Por el documento EP-B 0 998 288 de CAMPBELL se conoce el uso de la capsaicina y sus análogos junto con un anestésico local. La capsaicina produce una fuerte sensación de quemazón, por lo cual solamente podrá mitigarse con la administración simultánea o posterior de un anestésico local. Los anestésicos locales tienen un efecto antagonista de la capsaicina, que reduce la eficacia de dicha capsaicina, lo cual a su vez se traduce en que sea necesaria una dosificación mayor o bien una concentración mayor de capsaicina, cuando esta se emplea junto 10 con un anestésico local. En la dosificación requerida para ello, la capsaicina tiene el efecto de provocar una reacción inflamatoria y con la aplicación provoca en la articulación una lesión de cartílago. Pero es perfectamente posible el uso combinado de la combinación de sustancias aquí reivindicadas con anestésicos locales para la reducción de los dolores en el caso de inyección.

Por la patente US-6,326,020 de KOHANE y col. se conoce el uso de un agonista de receptor de vainilloide 15 junto con un bloqueador de canal de sodio del tipo de la tetrodotoxina, conocida como “bloqueadora de canal de sodio de tipo 1”, para conseguir el bloqueo nervioso. Sin embargo, este grupo de sustancias tiene solamente un efecto tóxico adicional para los nervios, pero no un efecto de prolongación de la acción en el sentido de esta invención.

En la publicación científica “Deletion of vanilloid receptor 1-expressing primary afferent neurons for pain 20 control” de los autores Karai y col., en The Journal of Clinical Investigations, vol. 113, nº 9, de mayo de 2004, se describe el uso de la resiniferatoxina para la destrucción selectiva de las fibras D, con el fin de conseguir una mitigación duradera en caso de dolores crónicos.

En el documento WO 2004/056305 de BURCH se describen los procesos histológicos después de la aplicación de la resiniferatoxina como regeneración de axones de Waller y se menciona como uno de los 25 inconvenientes derivados del método que la duración del efecto viene limitada por la regeneración de los axones.

Todas las sustancias y procedimientos empleados con anterioridad conducen a una liberación relativamente poco duradera o incompleta de los dolores o provocan daños permanentes en la articulación.

Esta invención pretende paliar esta situación. Con la mezcla del agonista de receptor de vainilloide y ciertas sustancias inhibidoras de la regeneración nerviosa puede reducirse significativamente la dosificación 30 necesaria del agonista neurotóxico del receptor de vainilloide y por tanto también los efectos secundarios, como son la quemazón dolorosa durante la inyección, la inflamación local así como los daños en el tejido, p.ej. las lesiones de cartílago de la articulación. En caso de inyección a un paciente sensible o a una zona dolorosa antes, junto con o después de la inyección de las sustancias aquí reivindicadas, puede realizarse la inyección de una sustancia anestésica local, p.ej. de lidocaína (según indican Campbell y col.). Un método para seguir reduciendo estos 35 síntomas y efectos secundarios y para intensificar la eficacia de la terapia consiste en liberar una o dos o varias de las sustancias activas de forma retardada mediante formulaciones galénicas apropiadas.

La invención soluciona el problema planteado con una mezcla de las características definidas en la reivindicación 1 así como con el uso de dicha mezcla con arreglo a las características de la reivindicación 23.

La acción del agonista de receptor de vainilloide (como analgésico administrado al organismo por vía local 40 o sistémica, tópica o de cualquier otro tipo) es reversible gracias a la curación de los nervios, en especial de las...

1. Mezcla de un agonista de receptor de vainilloide con una sustancia inhibidora de la regeneración nerviosa, dicha sustancia se elige entre los siguientes grupos de sustancias:

a) los alcaloides de la vinca, con preferencia la vincristina, la vincristina sulfato, la vinorelbina o la vinflunina; 5

b) las colquicinas y las sustancias similares a la colquicina;

c) las cumarinas o dicumaroles.

2. Mezcla según la reivindicación 1, caracterizada porque el agonista de receptor de vainilloide es un agonista del receptor de vainilloide de tipo 1 (TRPV1).

3. Mezcla según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el agonista de receptor de vainilloide se 10 elige entre las sustancias siguientes: compuestos de resinifera, entre ellos en especial la resiniferatoxina (RTX), el olvanilo, los capsiatos, las civamidas, el SDZ-249-665, el DA-5016, el arvanilo, el escutigeral, el isoveleral, el 12,13-didecanoato- 20-homovainillato de forbol, el 12,13-dinonanoato-20-homovainillato de forbol, la tinyatoxina y sustancias similares, así como los análogos estructurales, los derivados y las sales de los compuestos recién nombrados. 15

4. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizada porque el agonista de receptor de vainilloide es un vainilloide elegido en especial entre el grupo de las trans-8-metil-N-vainillil-6-nonenamidas, N-vainillil-nonanamidas, fenil-alcanamidas sustituidas en posición beta por aminoetilo, N-fenilmetil-alcanamidas sustituidas por metileno, cis-alquenamidas monoinsaturadadas sustituidas por fenil-metilo sobre N, compuesto de fenilo sustituidos en posición beta por aminoetilo, amidas doblemente insaturadas sustituidas por fenil-metilo sobre 20 N, N-oleoildopamina, trans-capsaicina, dihidrocapsaicina y cis-capsaicina, así como los derivados y las sales de los compuestos recién nombrados.

5. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada porque contiene además un anestésico local.

6. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 5, caracterizada porque contiene además un medio de 25 contraste para rayos X, con preferencia en forma de sustancias que contienen gadolinio, yodo o bario.

7. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 6, caracterizada porque contiene además un esteroide.

8. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 7, caracterizada porque contiene además un vasoconstrictor, con preferencia la adrenalina, noradrenalina, fenilefrina u ornipresina. 30

9. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 8, caracterizada porque está disuelta en un disolvente fisiológicamente compatible, con preferencia en un vehículo farmacológicamente aceptable, elegido en especial entre el grupo de la solución inyectable de cloruro sódico, la solución inyectable de Ringer, la dextrosa isotónica, el agua estéril, la solución de dextrosa, la solución inyectable de Ringer con lactato, el agua destilada o mezclas de los mismos. 35

10. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 9, caracterizada porque contiene además un intensificador de penetración, con preferencia el sulfóxido de dimetilo, el etoxietilendiglicol, el etanol, la fosfatidilcolina, el dipelargonato del propilenglicol (DPPG) o glicéridos etoxilados y glucosilados.

11. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 10, caracterizada porque contiene además una sal de calcio. 40

12. Mezcla según la reivindicación 11, caracterizada porque la concentración de iones calcio es mayor que 2 mmolar, con preferencia mayor que 4 mmolar.

13. Mezcla según la reivindicación 11 ó 12, caracterizada porque las sales y los iones disueltos en el disolvente tienen una concentración mayor que la fisiológicamente normal (p.ej. en la solución de Ringer con lactato). 45

14. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 13, caracterizada porque contiene además un glucosaminoglucano (sulfato de condroitina), sus derivados o sus sales.

15. Mezcla según la reivindicación 14, caracterizada porque la cantidad del glucosaminoglucano se sitúa entre el 0,5% y el 10 %, con preferencia entre el 1,0 % y el 3,0 % de la mezcla total.

16. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 15, caracterizada porque contiene además un ácido hialurónico, sus derivados o sus sales.

17. Mezcla según la reivindicación 16, caracterizada porque la cantidad del ácido hialurónico se sitúa 5 entre el 0,1% y el 10%, con preferencia entre el 0,5% y el 3% de la mezcla total.

18. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 17, caracterizada porque está disuelta en una solución tampón de un pH superior a 7,6, con preferencia superior a 8,5.

19. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 18, caracterizada porque está disuelta en una solución tampón de un pH inferior a 7,2, con preferencia inferior a 6,5. 10

20. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 19, caracterizada porque está formulada en una composición galénica apropiada, que permite la liberación retardada de la mezcla.

21. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 20, caracterizada porque contiene una combinación de varias sustancias inhibidoras de la regeneración nerviosa.

22. Mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 21, caracterizada porque contiene una combinación 15 de varios agonistas de receptor de vainilloide.

23. Uso de la mezcla según una de las reivindicaciones de 1 a 22 para la fabricación de un fármaco destinado al tratamiento de sensaciones transmitidas por los nervios, que llevan los receptores de vainilloide.

24. Uso según la reivindicación 23 para la fabricación de un fármaco destinado al tratamiento local de sensaciones transmitidas por los nervios, que llevan los receptores de vainilloide. 20

25. Uso según la reivindicación 23 ó 24, caracterizado porque el fármaco está previsto para el tratamiento de las indicaciones siguientes:

a) dolores de las heridas después de operaciones en forma de solución de enjuague para la aplicación intraoperativa en caso de operación abierta, artroscópica o endoscópica, incluida la liposucción;

b) dolores articulares por inyección intraarticular en caso de: 25

artrosis

artritis reumatoide

artritis infecciosa

condrocalcinosis

lesiones de ligamentos 30

lesión de menisco

daños en el cartílago

sinovitis

artrofibrosis

enfermedad de Sudeck 35

necrosis de partes de la articulación

dolores articulares neuropáticos

c) dolores óseos después de operación de huesos por aplicación sobre los huesos, después de una osteotomía de la cresta ilíaca o de la corrección del hallux valgus;

d) dolores óseos por inyección en la cabeza del fémur en caso de necrosis de la cabeza del fémur o en 40 las vértebras en el caso de osteocondrosis;

e) rigidez articular, en especial en caso de artrofibrosis o de “hombro doloroso” (frozen shoulder);

f) dolores musculares, por inyección intramuscular, en especial en caso de desgarro de fibras musculares, agujetas o dolencias espásticas;

g) menisco doloroso en caso de degeneración o de fisura;

h) tratamiento de dolores de espalda por inyección en el disco intervertebral en caso de degeneración o 5 figura de los discos intervertebrales;

i) nervios dolorosos, en especial en caso de neuralgia de trigémino, neurinoma, neuroma de Morton, dolor fantasma o neuroma de cicatrices;

j) dolores dentales, en especial en caso de caries, todas las formas de dolores dentales, antes, durante o después de la extracción de dientes, antes, durante o después de la implantación de dientes, aplicación local en 10 caso de parodontitis o aplicación local en caso de cuellos de diente libres;

k) dolores de pleura;

l) dolores de intestino, en especial en el caso de la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, la fisura anal o las hemorroides.

26. Uso según una de las reivindicaciones de 23 a 25, caracterizado porque el agonista de receptor de 15 vainilloide presenta una concentración o dosificación local, que es equivalente a los parámetros siguientes:

a) en el caso de resiniferatoxina como agonista de receptor de vainilloide: una concentración de 5 nM a 500 µM, con preferencia de 100 a 5000 nM o una dosis de 1 ng a 15 mg/kg de peso corporal, con preferencia de 10 ng a 50 µg/kg de peso corporal.

b) en el caso de los capsaicinoides como agonistas de receptor de vainilloide: una concentración del 0,05 20 % al 10% en peso de la mezcla total o una dosis de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporal.

27. Uso según una de las reivindicaciones de 23 a 26, caracterizado porque la sustancia que inhibe la regeneración nerviosa se administra por aplicación intraarticular en una dosis de 0,0001 mg a 50 mg.

28. Uso según la reivindicación 27, caracterizado porque la dosis se sitúa entre 0,001 mg y 1 mg.

29. Uso según una de las reivindicaciones de 23 a 28, caracterizado porque la sustancia que inhibe la 25 regeneración nerviosa se administra por aplicación oral en una dosis o en dosis repetidas, situándose la dosis inicial entre 0,001 y 600 mg.

30. Uso según una de las reivindicaciones de 23 a 29, caracterizado porque se inyecta localmente el fármaco disuelto en un disolvente fisiológicamente compatible apropiado en la estructura de tejido del paciente afectada por el dolor o se aplica localmente por goteo sobre la herida quirúrgica o se aplica a un nervio periférico o 30 un ganglio o se aplica de modo transcutáneo adecuado.

31. Composición que contiene dos componentes y está caracterizada porque

A) el primer componente contiene un agonista de receptor de vainilloide y

B) el segundo componente contiene una sustancia que inhibe la regeneración nerviosa y se elige entre los siguientes grupos de sustancias: 35

a) los alcaloides de la vinca, con preferencia la vincristina, la vincristina sulfato, la vinorelbina o la vinflunina;

b) las colquicinas y las sustancias similares a la colquicina; y

c) las cumarinas o dicumaroles.